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Ceritinib et cancer du poumon non à petites cellules : la FDA donne son feu vert pour les États-Unis

Après le crizotinib qui a été le premier, le ceritinib est le second inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé pour le NSCLC métastatique avec translocation du gène ALK.

Aux États-Unis, le ceritinib (commercialisé sous le nom de Zykadia®), un inhibiteur oral de la tyrosine kinase, a bénéficié d’une procédure d’approbation accélérée de la FDA pour le traitement des patients atteints du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique, avec mutation du gène de la kinase de lymphome anaplasique (ALK), dont la maladie a progressé durant le traitement de crizotinib ou qui y sont intolérants. C’est le second inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé pour le NSCLC métastatique avec translocation du gène ALK  ; le crizotinib ayant été le premier. Les translocations du gène ALK sont présentes dans environ 5 % des cancers du poumon  ; elles surviennent principalement chez les non-fumeurs atteints d’un adénocarcinome. Mécanisme d’action — Les translocations de l’ALK, un récepteur de la tyrosine kinase, résultent en l’expression de protéines de fusion oncogéniques, ce qui augmente la prolifération cellulaire. Le ceritinib inhibe l’ALK et d’autres récepteurs de la tyrosine kinase. The Medical Letter dans son édition du 15 août 2014 précise qu’un essai ouvert, avec un seul groupe, a été mené chez 163 patients atteints d’un NSCLC métastatique positif pour la mutation ALK dont la maladie avait progressé pendant le traitement de crizotinib ou qui y étaient intolérants. Dans ce travail, 41,1 % des patients qui prenaient 750 mg/jour de ceritinib ont obtenu une réponse partielle et 2,5 % une réponse complète. La durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. [1. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Édition française. Vol. 36 N° 17] The Medical Letter ajoute que des essais à un seul bras avec le ceritinib (pour traiter des patients atteints de NSCLC positif pour la mutation ALK n’ayant jamais reçu de traitement, et des essais comparant le ceritinib à la chimiothérapie chez des patients n’ayant jamais été traités et d’autres l’ayant été) sont en cours. Concernant les effets indésirables rapportés par le fabricant, on note que diarrhées, nausées, vomissements ou douleurs abdominales sont survenus chez 96 % des patients (y compris des cas sévères chez 14 %) traités par le ceritinib dans l’essai clinique, ce qui a conduit à une réduction de la posologie chez 38 % des patients. Elévation des transaminases, fatigue, diminution de l’appétit et constipation était aussi fréquentes. Le ceritinib peut induire une hépatotoxicité, une bradycardie, une hyperglycémie et un allongement de l’intervalle QT. Des pneumonites sévères, parfois mortelles, ont été rapportées. The Medical Letter conclut son analyse ainsi  :  » le ceritinib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase, a produit une réponse partielle chez les patients atteints de cancers du poumon non à petites cellules métastatiques avec mutation du gène de la kinase de lymphome anaplasique (ALK), dont la maladie a progressé pendant le traitement de crizotinib ou qui y sont intolérants. Le ceritinib peut provoquer des effets indésirables gastro-intestinaux sévères et il est coûteux. Son efficacité sur la survie sans progression et globale reste à déterminer »

N.PV. Info Respiration N° 123 – Octobre 2014

Cigarettes électroniques : les premières intoxications chez des enfants sont signalées

Dans son numéro de septembre, [2. Cigarettes électroniques  : intoxications chez les enfants. Revue Prescrire 2014  : (34)  : 663.] la Revue Prescrire, rapporte que le Centers for disease control and prevention (CDC) a publié, une analyse des appels aux centres antipoison étasuniens pour intoxications liées aux cigarettes électroniques. [3. Chatham-Stephens K et al. “Calls to Poison Centers for exposures to electronic cigarettes – United States, September 2010-February 2014” Morbidity and mortality weekly report 2014  ; 63(13) : 292-3.] Ces dernières contiennent, en quantités inconstantes selon les types, de la nicotine, des édulcorants et d’autres substances pas vraiment naturelles.(2), [4. Prescrire-Redaction. «  Cigarettes électroniques  : gare au contenu “e-liquide” à inhaler, vente non autorisée en officine  ». Rev Prescrire 2012  ; 32(340) : 103.] De septembre 2010 à février 2014, 2 045 appels ont concerné des cigarettes électroniques (contre 16 248 pour les cigarettes classiques). Les expositions accidentelles aux cigarettes électroniques ont concerné des enfants âgés de 0 à 5 ans dans la moitié des cas, avec principalement ingestion (68,9 % des cas) ou inhalation (16,8 %). Selon ces données, ces expositions ont été souvent suivies de troubles cliniques (58 % des cas)  : nausées, vomissements, et irritations oculaires notamment. Ce type d’accident existe largement avec les timbres et gommes à la nicotine, comme nous l’avions dit dans un Info Respiration précédent. Pour la e-cigarette c’est un nouveau risque. Il est mal connu.(3) Il est logique de prévoir que l’augmentation de l’utilisation des e-cigarette va augmenter les cas d’expositions accidentelles, notamment des jeunes enfants. Le bon sens s’impose  : il faut prendre garde à ne pas laisser ces dispositifs et leurs recharges à portée des enfants.

N.PV. Info Respiration N° 123 – Octobre 2014

Arrêt de commercialisation du doripénème : une décision économique regrettable !

Le doripénème est un antibiotique de la famille des carbapénèmes, indiqué notamment dans le traitement des pneumopathies nosocomiales. Dans un contexte de rationalisation de son portefeuille de produits, le laboratoire Janssen a rendu ses droits sur Doribax® (doripénème) au partenaire de licence Shionogi & Co., Ltd (Shionogi). À la demande de Shionogi, Janssen-Cilag International NV, en tant que titulaire de l’AMM, a demandé le retrait des autorisations de mise sur le marché (AMM) de Doribax® en Europe (Espace économique européen). Cette décision de Shionogi n’est pas liée à un problème de sécurité d’emploi, ni à un défaut de qualité du produit. La décision de retrait des AMM de Doribax® en Europe a été adoptée par la Commission européenne le 31 juillet et rendue publique sur son site le 5 août. Suite à cette décision et en accord avec l’Ansm, Janssen-Cilag procède à un rappel, au niveau des pharmacies hospitalières, de tous les lots de Doribax® actuellement sur le marché en France. Il en a informé les professionnels de santé par un courrier en date du 7 août 2014. Nous ne pouvons que regretter une décision purement économique qui prive l’Europe d’un antibiotique de second recours, régulièrement utilisé par les pneumologues et réanimateurs  !

J FM – Info Respiration N° 123 – Octobre 2014

Les benzodiazépines, sources de pneumopathies infectieuses ? Peu de preuves pour l’affirmer, mais restons prudents !

Dans une étude cas/témoins menée à partir d’une base de données britannique en médecine générale, les patients atteints de pneumopathie communautaire avaient été, plus souvent que les témoins, exposés dans le mois précédent à une benzodiazépine ou à la zopiclone, un sédatif apparenté, avec un risque relatif estimé à environ 1,5. Par ailleurs, dans une cohorte de presque 5 000 patients de pneumopathie communautaire, l’exposition à une benzodiazépine a été associée à une augmentation statistiquement significative de la mortalité dans les 30 jours et dans les 3 ans suivant la pneumopathie, avec des risques relatifs respectifs estimés à environ 1,2 et 1,3. Faut-il s’en inquiéter  ?, se demande la Revue Prescrire. [5. Benzodiazépines et apparentés  : pneumopathies infectieuses. Rev Prescrire 2014  ; 34 (371)  : 666-7.] Son analyse est plutôt rassurante. Certes, on sait que les benzodiazépines exposent à des troubles de la déglutition, des diminutions de la toux et des dépressions respiratoires, mais le niveau de preuves de ces données est limité par des facteurs de confusion tels qu’une évaluation approximative de l’exposition à une benzodiazépine, recherchée seulement par questionnaire. De plus, l’étude britannique ne précisait pas si les pneumopathies infectieuses observées étaient en rapport avec des fausses routes commente Prescrire. Pas de grande preuve donc, mais restons pragmatiques  : ce soupçon est une raison de plus pour ne pas banaliser ces médicaments et pour peser soigneusement le pour et le contre avant de commencer un traitement.

N.PV. Info Respiration N° 123 – Octobre 2014

Thermoplastiebronchique : un traitement de l’asthme à surveiller

La procédure a été validée rigoureusement dans quelques études, mais de nombreuses questions comme les critères de sélection des patients restent en suspens. Restons vigilants.

La Revue médicale Suisse vient de faire le point sur la thermoplastie bronchique, nouveauté thérapeutique de l’asthme déjà évoquée dans Info Respiration. [6. Heinen V, Schleich F, Duysinx  B, et al. Rev Med Suisse 2014  ; 10  : 1544-8] [7. Aubier M, Chanez P. Thermoplastie ciblée pour les asthmes sévères : participer à l’étude Astmatherm. Info Respir 2013 ; 113 : 25-6] Dans leur mise au point, les auteurs reprennent les acquis de trois études contrôlées, randomisées, multicentriques qui ont confirmé l’efficacité de cette technique dans une cohorte de patients asthmatiques modérés à sévères avec notamment des résultats intéressants en termes de diminution des exacerbations sévères et de visites médicales inopinées. [8. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 years) safety of bronchial thermoplasty  : Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med 2011   ; 11 : 8.] Sans détailler ici ces aspects, reprenons ce qui concerne les effets secondaires tels que des exacerbations d’asthme, des atélectasies et des infections. Augmentation de la morbidité à court terme — La thermoplastie provoque une augmentation de la morbidité à court terme, y compris des hospitalisations pour déstabilisation de l’asthme. Les symptômes principaux consistent en une majoration de la toux, des sifflements, des éveils nocturnes, une oppression thoracique et une bronchorrhée claire. Ces effets surviennent principalement le jour suivant le traitement, et diminuent durant la semaine qui suit relèvent Heinen, et al. (1) On constate plus d’hospitalisations précoces pour cause respiratoire dans les trois études principales  : AIR-1, six hospitalisations pour quatre sujets  ; (3) RISA, sept hospitalisations chez quatre sujets  [9. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, et al. Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2013   ; 111  : 402-7.] et l’étude pivot AIR-2, 8,4 % des patients ont requis des hospitalisations comparés à 2 % dans le groupe simulé.5 Il faut aussi noter des hémoptysies parfois subaiguës qui peuvent exceptionnellement nécessiter une embolisation artérielle bronchique. Les autres effets secondaires rapportés comprennent les infections des voies respiratoires supérieures, des céphalées et de la dyspepsie. Entre deux et cinq ans : stabilité — L’évaluation au long cours de la sécurité de la technique a été réalisée sur cinq ans pour les trois études randomisées principales et pour une étude observationnelle dans l’asthme modéré. Le taux d’événements respiratoires est resté stable entre la deuxième et la cinquième année après la procédure dans les études AIR,(3) RISA (4) et AIR-2. [10. Weschsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty  : long-terme safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2013  ; 1295-302] Il n’y a pas eu plus d’amissions aux urgences ou d’admissions à l’hôpital dans le groupe traité pendant cette période. De plus, un suivi tomodensitométrique, réalisé chez 85 % des sujets traités par BT de l’étude AIR-2, a montré une persistance sur les cinq ans du bénéfice clinique acquis, l’absence d’anomalie structurelle telle que des bronchectasies, une atélectasie, de la fibrose ou des sténoses bronchiques. Contre-indications et limites — Selon l’étude menée par Castro, on on évitera de traiter des patients qui ont été hospitalisés plus de trois fois en un an ou qui ont subi plus de quatre cures de corticoïdes systémiques. [11. Castro M, Cox G. Asthma outcomes from bronchial thermoplasty in the AIR2 trial. Am J Respir Crit Care Med 2011 ; 184 : 743-4.] La consommation élevée de βdeux mimétiques à courte durée d’action (> 4) est une contre-indication dans l’étude AIR-2. Les infections respiratoires (> 3 cures d’antibiotiques par an), rhinosinusales ou les bronchectasies sont aussi des contre-indications, vu le risque infectieux représenté par la présence du corps étranger. Les premières études limitaient le VEMS à 65 % minimum, mais l’étude RISA a permis l’inclusion de patients asthmatiques avec un VEMS supérieur à 55 %. Ajoutons, selon Heinen V., que l’utilisation de la technique est contre-indiquée chez les patients porteurs d’un pacemaker ou d’un défibrillateur implanté et les patients atteints de fibrose (risque d’aggravation)(1).

N.PV. Info Respiration N° 123 – Octobre 2014

Moins d’embolies pulmonaires liées aux contraceptifs oraux

Bonne nouvelle ! Depuis la médiatisation des risques liés aux contraceptifs oraux combinés en décembre 2012 les femmes et les prescripteurs ont privilégié les COC 1re et 2e générations qui présentent un risque thromboembolique plus faible. Une étude menée par l’Ansm suggère que ces évolutions auraient permis d’éviter 341 hospitalisations pour embolies pulmonaires.
Voir le détail de l’étude

 

Irradiation liée au scanner thoracique, il est possible de la minimiser

Le scanner thoracique est un examen irradiant comparé aux examens réalisés à l’aide d’autres modalités d’imagerie, en particulier comparativement à la radiologie pulmonaire standard. La dose délivrée lors d’un scanner thoracique équivaut à environ 100 radios du thorax. Des organes radiosensibles sont particulièrement exposés au cours de cet examen : la thyroïde, les poumons et les seins. La vigilance est donc de mise, Info Respiration a demandé aux auteurs des détails sur le protocole d’optimisation des pratiques qu’ils ont mis en oeuvre. Quelles peuvent être les conséquences d’examens répétés ? Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques chez les adultes rapportant une augmentation d’apparition de cancers radio-induits, plusieurs études ont estimé ce risque et ont conclu à un effet potentiellement cancérigène des doses délivrées lors des examens scanographiques, en tout cas dans la population pédiatrique. Qui sont les sujets à risque ? Les sujets à risque sont principalement les enfants et les patients jeunes, surtout s’ils présentent des pathologies chroniques et sont soumis à des examens scanographiques répétitifs. Ce problème est particulièrement sensible chez les patients transplantés pulmonaires. En effet, il est important de s’interroger pour ces patients jeunes, sur les conséquences d’expositions répétées aux rayons X dans un temps assez court, en termes de mécanismes de réparation de l’ADN. Pourquoi souhaiter limiter la dose de rayonnements délivrée lors des examens thoraciques ? Les examens scanographiques thoraciques sont désormais réalisés couramment pour beaucoup de patients. Comme tout protocole, le principe international de radioprotection ALARA3 (As Low As Reasonably Achievable) se doit d’être appliqué afin de limiter les doses délivrées aux patients. Les patients transplantés pulmonaires/ cardiaques suivis dans notre centre sont amenés à passer de nombreux examens d’imagerie, en particulier des scanners thoraciques au cours de leur parcours postgreffe. Nous nous devons donc de proposer des protocoles les moins irradiants possibles, ce d’autant qu’il est possible, pour le thorax plus que pour d’autres organes, compte tenu du fort contrastespontané entre les structures pulmonaires, de réduire très significativement l’exposition sans compromettre les possibilités de diagnostic. Vous avez mis en place un protocole en ce sens : en quoi consiste-t-il ? Dans notre hôpital, notre démarche d’optimisation a consisté à dégrader la qualité d’image et par conséquent à diminuer les doses de rayons X délivrées, tout en conservant l’information diagnostique des images. Pour cela, nous avons fixé des paramètres (mA ou kV) qui brident les options de réglage automatique du scanner. L’image apparaît alors plus bruitée mais de qualité suffisante pour le diagnostic. Les protocoles scanographiques thoraciques ont été optimisés en jouant sur les paramètres d’acquisition en fonction des caractéristiques des patients (poids, sexe, âge) et des populations de patients à risques comme les transplantés pulmonaires. Pour quels résultats ? La diminution des doses délivrées aux patients lors des examens scanographiques thoraciques standards a été en moyenne de 33 %. Depuis ces résultats de nouvelles techniques de reconstruction des images, avec itérations, sont devenues disponibles, permettant une meilleure gestion du bruit, et donc d’acquérir à plus basse dose. Ces techniques vont permettre une diminution encore plus importante des doses moyennes Comment d’autres équipes pourraient-elles bénéficier de votre expérience ? En premier lieu, il est important que les médecins prescripteurs se rapprochent des médecins radiologues afin de définir un parcours en imagerie qui permette de s’assurer que l’examen scanographique présente un avantage médical direct suffisant au regard du risque, et qu’aucune autre technique d’efficacité comparable dépourvue d’un tel risque (IRM, échographie) n’est disponible. Les guides des bonnes pratiques peuvent aider à cette réflexion grâce à des fiches qui couvrent un grand nombre de situations cliniques. Dans le cas des patients jeunes, ces guides permettent d’éviter la réalisation d’examens non justifiés : par exemple en cas de bronchite aiguë chez un sujet immunocompétent, les examens de radiographie du thorax et de scanner du thorax ne sont pas indiqués. Au cours de la grossesse, en cas de suspicion d’embolie pulmonaire, les recommandations de l’American Thoracic Society5 sont de réaliser une scintigraphie pulmonaire pour limiter l’irradiation foetale qui est très marginale avec les deux techniques, mais pour limiter l’irradiation des seins maternels, 100 fois plus élevée en scanner. En second lieu, les protocoles scanographiques utilisés doivent être adaptés et optimisés selon la corpulence et l’âge des patients en tenant compte des performances techniques des scanners. Un groupe de travail réunissant les médecins prescripteurs, les radiologues, le physicien et l’ingénieur d’application de la modalité peut être constitué afin de définir ces protocoles et de les évaluer périodiquement en routine clinique. Cela est notamment justifié pour la surveillance des nodules pulmonaires indéterminés, qui doit être réalisée selon un protocole scanographique low dose.

Isabelle Fitton, Anne Hernigou, Marie-Pierre Revel Info Respiration N° 122 – Août-Septembre 2014

Marijuana : la liste des effets secondaires est variée

L’utilisation récréative de la marijuana pose des problèmes récurrents d’opinion publique et de législation (incluant sa légalisation) qui diffèrent selon les pays. Alors qu’elle est classée comme drogue illicite dans la plupart des pays, la législation tend à évoluer. À ce titre, une revue récente de la littérature fait le point sur ses différents et nombreux effets secondaires. À l’heure où l’usage médical de la marijuana est de plus en plus d’actualité ces notions sont à connaître. La liste est variée. Il existe un risque d’addiction, environ 9 % majoré en cas de début d’utilisation précoce ou régulière. À l’arrêt, un syndrome de sevrage semble possible et fréquent. Plusieurs études suggèrent un rôle de passerelle à l’utilisation d’autres drogues en cas de consommation à l’adolescence. L’utilisation précoce et répétée, surtout à l’adolescence, entraîne une altération du développement cérébral (y compris l’exposition in utero), une diminution des performances cognitives (baisse du QI), scolaires (baisse du niveau d’étude et des diplômes) et professionnelles. De ce fait, elle engendre une baisse des revenus professionnels, un taux de chômage plus élevé, un niveau d’aide d’assistance socioéconomique plus important et un plus fort taux de criminalité. On peut également noter, sans lien clairement établi, un risque accru de syndrome anxieux et dépressif. Un lien existe avec certaines psychoses (notamment la schizophrénie) en cas de terrain vulnérable y prédisposant. Les capacités de jugement, les réflexes psychomoteurs sont altérés après l’utilisation de marijuana ce qui en fait une des drogues illicites les plus impliquées lors d’accidents de la route (risque relatif multiplié par 2). Enfin, il existerait un risque accru de bronchite chronique et de cancer des voies aériennes sans preuve formelle, d’autant plus qu’il existe des facteurs confondants (comme le tabac souvent associé). De l’utilisation récréative à l’utilisation médicale L’analyse des différents effets secondaires observés reste à modérer compte tenu des nombreux facteurs confondants : durée et fréquence variables d’exposition à la marijuana, utilisation conjointe de tabac ou d’autres drogues illicites, etc. Néanmoins, l’utilisation médicale de la marijuana se développe au fil des années dans différentes pathologies : glaucome, nausées post-chimiothérapie, anorexie et syndromecachectique chez les patients VIH, douleurs chroniques, spasticité neurologique, épilepsie, maladies inflammatoires chroniques. Un des enjeux actuels semble être de confirmer les bénéfices de l’utilisation de la marijuana dans ces indications mais aussi d’en éviter les effets secondaires chez ces patients souvent fragilisés par la maladie. À l’heure où certaines instances (médicales et/ou politiques selon les pays) semblent vouloir légaliser l’utilisation de la marijuana, il est raisonnable d’informer le grand public et la communauté médicale des effets secondaires nombreux et inquiétants d’une utilisation régulière et abusive de la marijuana.

Alexis Férré Info Respiration N° 122 – Août-Septembre 2014

Cannabis : des allergies respiratoires illicites !

Le cannabis est un terme générique pour toutes les préparations (marijuana, haschisch,huile de haschisch) dérivées de Cannabis sativa (chanvre indien). En 2009, le chiffre global de consommateurs illicites de cannabis a été estimé entre 125 et 203 millions de personnes, soit 2,8 à 4,5 % de la population entre 15 et 64 ans. C’est en 1971 que le premier cas d’allergie au C. sativa fut publié par Liskow. Depuis lors, quelques cas d’allergie au cannabis par inhalation d’un allergène aéroporté, exposition cutanée, ingestion ou injection intraveineuse ont été décrits, mais la prévalence semble augmenter considérablement depuis quelques années. L’allergie au cannabis a été révisée dans une mise au point dans la Revue française d’allergologie.1 Les symptômes peuvent être respiratoires à type de rhinoconjonctivites — associées ou non à un angio-oedème palpébral — ou d’asthme pouvant parfois être grave. Les symptômes respiratoires sont surtout retrouvés chez les fumeurs de marijuana puisque l’allergène est aéroporté. De plus, ce même allergène aéroporté pourrait constituer une cause de sensibilisation passive, ce qui a récemment été suggéré chez un enfant âgé de 5 ans. Les symptômes cutanés peuvent être immédiats : urticaire et angio-oedème à la suite du contact de la plante avec la peau ou les muqueuses (lèvres et paupières). Récemment, on a observé une patiente présentant plusieurs poussées de sa dermatite atopique lors de l’exposition au cannabis. Des anaphylaxies ont été constatées après l’ingestion de graines de cannabis ou en buvant du thé de marijuana. L’exposition au pollen de cannabis, végétal anémophile, pourrait aussi être à l’origine de symptômes respiratoires comme une rhinoconjonctivite ou un asthme pollinique. En France, les comptes polliniques du Réseau national de surveillance aérobiologique (RNSA) révèlent la présence de pollen de cannabis de fin juillet à la mi-août principalement à Aix-en-Provence, Grenoble, Bourgoin, Mâcon, Roussillon et Strasbourg, ainsi qu’en octobre à Ajaccio. Enfin, depuis quelques années, un nombre croissant de personnes allergiques au cannabis souffrent d’allergies croisées, surtout aux fruits de la famille des rosacées (pêche, pomme, cerise), à la noisette, la tomate et parfois aux agrumes comme l’orange et le pamplemousse. Depuis lors, il a été démontré qu’une sensibilisation au cannabis pourrait éventuellement engendrer une réactivité croisée avec des céréales, des boissons alcoolisées (bière et vin), le latex d’hévéa et le tabac. Les allergènes responsables de l’allergie au cannabis restent encore peu connus. Le diagnostic d’allergie au cannabis semble reposer sur la réalisation de prick-tests effectués avec une partie de la plante (fleur, tige, feuille) et/ou des extraits (artisanaux pour la plupart). Il a été observé des différences significatives entre plusieurs espèces de cannabis ce qui amène à déconseiller fortement l’emploi de matières premières mal caractérisées fournies par les patients. Jusqu’à présent, il n’y a pas de test de dosage d’anticorps IgE spécifiques commercialisé. Des tests d’hisnaire taminolibération et d’activation de cellules basophiles par cytométrie de flux avec des extraits de marijuana ont également permis d’établir le diagnostic. Le test de provocation contrôlé et en double insu, par son caractère illicite, ne peut pas être considéré comme une option diagnostique.

Justine Frija-Masson Info Respiration N° 122 – Août-Septembre 2014

Allergies cutanées : la méthylisothiazolinone en ligne de mire

La méthylisothiazolinone (MI) est utilisée en tant que conservateur dans les produits industriels et les produits cosmétiques (produits pour bébés, pour le bain, pour les ongles, filtres solaires, soins capillaires, produits de rasage, soins de la peau, produits d’hygiène intime, déodorants, maquillage…) et ménagers (liquides vaisselle, lessives, assouplissants, nettoyants de surface, y compris étiquetés « bio »…). Surtout, la MI est très utilisée dans les « produits sans rinçage » tels que les lingettes humides à divers usages (hygiène intime ou usage domestique). Son utilisation a beaucoup augmenté depuis les controverses sur les parabènes. Dans le cas des lingettes pour bébés ou lingettes intimes, l’utilisation sous occlusion et sur des zones non kératinisées augmente la pénétration de l’allergène. La MI est publiée en tant qu’allergène de contact professionnel dès 2004 en particulier dans les peintures et en tant qu’allergène cosmétique, rapportés en 2010. Par ailleurs des cas sévères d’eczéma de contact aéroportés et systémiques à partir de murs récemment peints ou de nettoyants pour toilettes commencent à être publiés dès 2012. L’analyse des données provenant de seize centres montre que la proportion de tests positifs à la MI a plus que triplé en trois ans. L’analyse de la population étudiée montrait que les femmes représentaient la majorité des cas de sensibilisation (77,8 % des patients MI-positifs en 2012) tandis que l’âge médian était compris entre 39 et 43 ans avec des extrêmes allant de 1 à 88 ans. Les mêmes constatations ont été faites dans d’autres pays d’Europe. Le test à la méthylisothiazolinone a été inclus en novembre 2013 dans la Batterie standard européenne (BSE) et devient donc un test systématique à réaliser lorsqu’on effectue des patch-tests.

Justine Frija-Masson Info Respiration N° 122 – Août-Septembre 2014

Immunothérapie sublinguale contre la rhinite allergique : La FDA approuve
Comme le précise The Medical Letter On Drugs and Therapeutics, la Food and Drugs Administration (FDA) des États-Unis vient d’approuver trois extraits d’allergènes pour administration ,sublinguale comme immunothérapie contre la rhinite allergique confirmée par un test cutané positif ou un test in vitro pour des anticorps IgE spécifiques des pollens.1 Il s’agit de Oralair® (France, Suisse, Belgique) et Grazax® pour ces mêmes pays pour la rhinite allergique induite par les graminées, et de Ragwitek® (État-Unis ; non commercialisé dans cette composition en France, Suisse, Belgique) pour la rhinite allergique induite par le pollen d’ambroisie. Les essais cliniques motivant l’avis de la FDA se base sur des études randomisées en double aveugle, contrôlées par un placebo, avec Oralair® et Grazax ® à la fois chez des adultes et des enfants, et avec Ragwitek® chez des adultes. Elles ont montré que tous ces agents, commencés trois à quatre mois avant et pris quotidiennement pendant toute la saison des pollens, peuvent réduire de 20 à 40 % les scores de symptômes et l’utilisation d’autres médications. Une étude d’une durée de cinq ans chez des adultes a montré que la prise de Grazax® pendant trois années consécutives réduisait les scores de symptômes pendant trois ans ; l’effet était maintenu pendant la saison des allergies de la première année suivant l’arrêt du Grazax®, mais pas durant la seconde année. Des effets indésirables à connaître The Medical Letter On Drugs and Therapeutics, la FDA rappelle que les effets indésirables locaux sont fréquents après les premières doses (et parfois après les doses suivantes) avec les trois extraits d’allergènes. Ils incluent des démangeaisons de la bouche, des oreilles et de la langue, une irritation de la gorge et un œdème oropharyngé. Une réaction anaphylactique est rarement survenue ; de l’adrénaline autoinjectable devrait être disponible. Ces extraits ne devraient pas être utilisés chez les patients avec un asthme sévère ou instable ou chez ceux qui présentent des lésions orales inflammatoires actives ou des lésions ouvertes après extractions ou perte de dents. Une immunothérapie ne devrait pas être commencée pendant la grossesse. En effet, Oralair® et Grazax® appartiennent à la catégorie B (pas d’évidence de risque chez les animaux ; pas d’études chez l’humain) et Ragwitek® à la catégorie C (un risque ne peut pas être exclu) pour une utilisation pendant la grossesse. Interactions médicamenteuses — Les trois comprimés sublinguaux contenant des extraits d’allergènes doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant aussi un bêtabloquant, un alphabloquant, un alcaloïde de l’ergot, un antidépresseur tricyclique, un inhibiteur de la monoamine oxydase ou de la lévothyroxine (Levothyrox et autres – F ; Euthyrox et autres – CH ; Euthyrox et autres – B), car ces médicaments peuvent soit potentialiser soit inhiber l’effet de l’adrénaline si elle est nécessaire pour traiter une action allergique. En raison de la survenue possible d’une réaction anaphylactique et d’un oedème laryngopharyngé, la première dose doit être administrée en milieu médicalisé et les patients doivent rester en observation pendant au moins 30 minutes après la première administration ; les doses suivantes peuvent être prises à domicile mais les patients devraient posséder de l’adrénaline auto-injectable et avoir été entraînés pour son utilisation. La durée optimale du traitement reste à établir.

NPV – Info Respiration N° 122 – Août-Septembre 2014

Cigarettes électroniques : la FDA ne les approuve pas comme produit de sevrage

Les cigarettes électroniques, aussi appelées e-cigarettes, font l’objet d’une promotion acharnée en tant qu’alternative soi-disant plus sûre, plus pratique et plus acceptable socialement que les cigarettes de tabac à fumer. Elles sont largement disponibles dans les commerces de détail et sur internet, et leur utilisation a augmenté ces dernières années, principalement parmi les fumeurs, mais aussi par les non-fumeurs. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics rappelle que ces slogans ne doivent pas être pris pour argent comptant. Ainsi, les e-cigarettes n’ont pas été approuvées par la FDA des États-Unis comme aide à l’arrêt du tabagisme. [12. Cigarettes électroniques. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Édition Française. Vol. 35 n°25 (ML États-Unis n° 1429), 6 décembre 2013.] Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les essais cliniques ont été une irritation de la bouche ou de la gorge et une toux sèche. Une pneumonie lipoïde a même été rapportée. [13. Mc Cauley L, et al. An unexpected consequence of electronic cigarette use. Chest 2012 ; 141 : 1110.] Chez les non-fumeurs, une exposition répétée aux e-cigarettes de nicotine peut induire une dépendance et pourrait augmenter le risque d’événements ischémiques vasculaires. Dans une analyse de deux différentes marques de cartouches d’e-cigarettes, la FDA a trouvé de nombreuses impuretés, y compris des hydrocarbures aromatiques polycycliques et des nitrosamines spécifiques du tabac, qui sont carcinogènes. Une étude, qui a évalué la vapeur de douze marques d’e-cigarettes a trouvé des substances potentiellement toxiques et carcinogènes, mais à des taux bien plus faibles que celles retrouvées dans la fumée de cigarettes. Forte de ces éléments, la conclusion de The Medical Letter On Drugs and Therapeutics est la suivante : « Les cigarettes électroniques sont des dispositifs pour inhaler la nicotine. Leur efficacité comme aides pour l’arrêt du tabac reste à déterminer et leur sécurité à long terme n’est pas connue. L’utilisation de cigarettes électroniques par des non-fumeurs peut conduire à une addiction à la nicotine et potentiellement à une toxicité cardiovasculaire. »

NPV – Info Respiration N° 119 – Février 2014

Fluoroquinolones : les nerfs aussi !

Nous savons tous que les fluoroquinolones sont la source de tendinopathies. Cependant il est moins connu que, non contents d’être casse-pieds, ces antibiotiques, par ailleurs utiles et efficaces, peuvent taper sur les nerfs comme nous en informent de nouveaux avertissements de la FDA. Cela est mieux dit par The Medical Letter On Drugs and Therapeutics.1 De fait, la FDA des États-Unis a exigé de nouveaux avertissements à propos de la neuropathie périphérique sur l’étiquetage de toutes les fluoroquinolones injectables et orales.2 La possibilité, pour cette classe d’antibiotiques, d’induire une neuropathie périphérique a été identifiée la première fois il y a plus de dix ans, et un avertissement avait été ajouté à leurs notices en 2004, rappelle The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Les nouveaux avertissements se basent sur une revue récente des données de l’Adverse Event Reporting System (AERS) de la FDA.2 Une neuropathie périphérique peut survenir rapidement, souvent quelques jours après le début d’un traitement par fluoroquinolone et, chez certains patients, cette atteinte peut être permanente. Les symptômes incluent des douleurs, des picotements, des sensations de brûlures, un engourdissement, une faiblesse et une modification de la sensation au toucher, à la douleur et à la température au niveau des membres supérieurs et/ou inférieurs. Si une neuropathie périphérique apparaît chez un patient qui prend un fluoroquinolone, le médicament doit être arrêté et remplacé par un antibiotique d’une classe différente.

NPV – Info Respiration N° 119 – Février 2014

Spray nasal de corticostéroïdes pour traiter la rhinite allergique : en vente libre aux Etats-Unis

L’automédication a le vent en poupe : liberté du patient, économie pour les assureurs, bienfait sur les bobos, etc. La gamme de produits ainsi disponibles, over the counter (OTC) comme on dit outre-Atlantique, s’élargit. Ainsi, la FDA des États-Unis a approuvé la vente libre de Nasacort Allergy 24HR (États-Unis ; Nasacort Allergo – non commercialisé en vente libre en France). Il s’agit d’un spray nasal d’acétonide de triamcinolone, qui est disponible uniquement sur prescription sous le nom de Nasacort en France. Ce produit, dont la mise sur le marché est prévue pour le printemps 2014, va être le premier spray nasal de corticostéroïdes qui pourra être obtenu sans prescription aux États-Unis. Nasacort Allergy 24HR est approuvé pour une utilisation chez des patients âgés de plus de 2 ans avec ces symptômes allergiques au niveau nasal. À l’heure où les autorités de santé ont fait un sacré ménage sur les sirops antitussifs dont on se souvient que certains ont fait l’objet de mésusage, cette nouveauté vaut d’être surveillée. Ce n’est pas parce qu’un produit se met dans le nez qu’il ne pose pas de problème. Ainsi, The Medical Letter On Drugs and Therapeutics nous rappelle que les corticostéroïdes intranasaux peuvent provoquer une sécheresse, une irritation, une sensation de brûlures ou des saignements de la muqueuse nasale, des maux de gorge, une épistaxis et des céphalées. Une ulcération, une atrophie de la muqueuse et une perforation septale ont rarement été apportées. Une augmentation de la pression intraoculaire a été rapportée avec des doses plus élevées que celles recommandées. Une infection fongique intranasale est rarement survenue. Chez les enfants, l’effet des sprays nasaux de corticostéroïdes sur la croissance a été un sujet de préoccupation. De plus, il n’existe pas d’étude publiée à propos de l’utilisation de sprays nasaux de corticostéroïdes pendant une durée supérieure à un an. En d’autres termes, The Medical Letter On Drugs and Therapeutics ne paraît pas très enthousiaste et conclut : « le spray nasal d’acétonide de triamcinolone en vente libre va probablement être largement utilisé. Les effets à long terme d’une telle utilisation, surtout en ce qui concerne la croissance des enfants prépubères, sont source d’inquiétude ». Voilà un dossier de pharmacovigilance qu’il va être intéressant de suivre, car seul l’avenir nous dira à quelle échelle ces craintes seront — ou pas — confirmées.

NPV – Info Respiration N° 119 – Février 2014
Un spray nasal de corticostéroïdes en vente libre pour traiter la rhinite allergique. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Édition française. Vol. 35 n°25 (ML États-Unis n° 1429), 6 décembre 2013.

Effets indésirables survenus lors des essais cliniques : vers une déclaration plus simple

Dans sa lettre de diffusion du 25 février 2014, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) nous informe que les effets indésirables survenus lors des essais cliniques portant sur un médicament ou ne portant pas sur un produit de santé devront dorénavant être déclarés par courrier électronique.
L’Ansm a entrepris une simplification des modalités de déclaration des effets indésirables et a, à cette fin, ouvert sur son site Internet une nouvelle rubrique spécifique aux signalements. Dans ce même objectif, l’Ansm a également simplifié pour les promoteurs les modalités de déclaration des effets indésirables graves et inattendus survenus au cours d’un essai clinique, encore appelée SUSARS, portant sur un médicament ou ne portant pas sur un produit de santé. Les déclarations des SUSARS étaient jusqu’à présent adressées par les promoteurs d’essais cliniques à l’Ansm par voie postale ou par télécopie. Afin de faciliter la transmission de ces déclarations, l’Ansm met à disposition une adresse électronique unique : < declarationsusars@ansm.sante.fr >. Chaque SUSARS devra faire l’objet d’un message électronique individuel. Afin de permettre la mise en oeuvre de ce nouveau dispositif, unmanuel d’utilisation est mis à disposition des promoteurs, accessible à l’adresse suivante : www.ansm.sante/Activites/Med…. Ce guide décrit également les pièces à annexer au message. Attention, il reste toutefois toujours obligatoire de déclarer les effets indésirables dans la base de données européenne relative aux effets indésirables de médicaments (Eudravigilance – modules essais cliniques).

J F-M – Info Respiration N° 120 – Avril 2014

Dabigatran : ulcérations digestives signalées, donc à prendre au cours du repas avec un grand volume d’eau

En décembre 2013, les ulcères oesophagiens ont été ajoutés à la liste des effets indésirables du résumé des caractéristiques (RCP) européen de Pradaxa® qui mentionnait déjà les ulcères gastro-intestinaux [14. Commission européenne « RCP-Pradaxa° 75 mg, gélule » 18 décembre 2013 : 85 pages.] rapporte La Revue Prescrire dans son numéro daté de mars 2014. [15. La Revue Prescrire mars 2014/Tome 34 n° 365. Page 197.] De fait, le dabigatran semble provoquer des ulcérations digestives, d’autant plus susceptibles de saigner qu’il s’agit d’un anticoagulant. En octobre 2013, l’Agence néozélandaise du médicament avait rapporté trois notifications d’ulcérations de l’oesophage chez des patients sous dabigatran. [16. Medsafe « safety information. Pradaxa (dabigatran etexilate) and oesophageal ulcer » 4 octobrer 2013. Site : wwwmedsafe.govt.nz — consulté le 24 octobre 2013 : 2 pages.] Prescrire note, par ailleurs, que l’extrait en accès libre de la base de données européenne de pharmacovigilance, en septembre 2013, signalait 43 cas d’ulcères de l’oesophage, 73 ulcères gastriques, 30 ulcères duodénaux et 34 observations de gastrites érosives chez des patients qui prenaient du dabigatran.‚ [17. Dabigatran ». Base de données européenne des rapports d’effets indésirables susceptibles d’être lies à l’utilisation de médicaments, septembre 2013. Site : www. adrreports.eu — consulté le 18 novembre 2013.] En pratique, le dabigatran semble exposer à des lésions digestives, notamment oesophagiennes, peut-être du fait d’une formulation inadaptée de l’enveloppe de la gélule. Cet effet indésirable est particulièrement problématique avec un anticoagulant, car cela expose à des hémorragies digestives graves, commente Prescrire. Mieux vaut conseiller un mode de prise qui diminue ce risque : ingérer la gélule avec un grand volume d’eau, au cours d’un repas, en évitant la position allongée. En gardant en mémoire qu’il est important de ne pas ouvrir les gélules, car cela augmente la biodisponibilité du dabigatran de l’ordre de 75 % et par conséquent aussi le risque de saignements.

N P-V– Info Respiration N° 120 – Avril 2014

Antiviraux contre la grippe 2013-2014 : pas de grands problèmes de résistances et utilisables pendant la grossesse

Comme le précise The Medical Letter dans son édition de février 2014, [18. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Édition française. Vol. 36 n°4 (ML États-Unis n° 1434)] les informations au sujet de la résistance antivirale sont régulièrement mises à jour sur le site du CDC Nord Américain. [19. www.cdc.gov/flu/professional…] On y apprend, notamment, qu’une résistance à l’oseltamivir peut survenir, surtout chez des patients immunosupprimés avec une réplication virale prolongée, mais presque tous les virus circulant de la grippe de type A et B testés récemment par les CDC, étaient sensibles à la fois à l’oseltamivir et au zanamivir. Les rares isolats résistants à l’oseltamivir sont restés sensibles au zanamivir. Le zanamivir (disponible en formulation IV chez le fabricant pour une utilisation compassionnelle), a été utilisé avec succès pour traiter quelques patients très malades qui présentaient une résistance suspectée ou prouvée à l’oseltamivir rapporte The Medical Letter. Concernant la grossesse, bien que l’oseltamivir et le zanamivir soient tous les deux classés dans la catégorie C (un risque ne peut pas être exclu) pour une utilisation pendant la grossesse, un traitement rapide avec l’un de ces médicaments antiviraux est recommandé. De fait, les femmes enceintes atteintes de la grippe sont à haut risque de complications, y compris de décès. Aussi, une chimioprophylaxie peut être envisagée chez les femmes enceintes (ou ≤ 2 semaines post-partum) en contact étroit avec quelqu’un susceptible d’avoir été infecté par la grippe. L’expérience clinique pendant la grossesse est plus étendue avec l’oseltamivir. Concernant les effets indésirables de l’oseltamivir The Medical Letter rappelle que nausées, vomissements et céphalées sont les plus fréquents et que la prise du médicament avec des aliments peut réduire l’incidence de nausées et de vomissements. Des événements neuropsychiatriques, y compris des gestes autoagressifs et des états confusionnels, sont survenus chez quelques patients, surtout des enfants, traités avec l’oseltamivir, mais la relation causale avec le médicament n’est pas claire. Avec le zanamivir inhalé un bronchospasme peut survenir, si bien que ce médicament ne devrait pas être utilisé chez des patients avec une atteinte sous-jacente des voies aériennes.

Info Respiration N° 120 – Avril 2014

Gommes et patch de nicotine : confondus avec des bonbons, ils intoxiquent les petits enfants

Les prescripteurs ou pharmaciens doivent penser à informer les utilisateurs à ne pas laisser traîner les produits sur la table ou dans des poubelles accessibles aux enfants.
Pour l’aide au sevrage tabagique, la nicotine est commercialisée sous de nombreuses formes : gommes à mâcher, comprimés sublinguaux, comprimés à sucer, patchs, sprays. Disponibles aussi sans ordonnance, ces produits semblent banals. Mieux, ils sont parfois attrayants pour les enfants : aspect d’emballage de bonbons ou de chewing-gums, formes orales colorées, arômes fruités ou à la menthe fraîche, conditionnement en vrac ou plaquettes transparentes. Au point de les prendre pour d’inoffensifs bonbons ?
On pourrait le craindre, puisque les centres antipoison et de toxicovigilance français ont recensé 318 cas d’exposition à des substituts nicotiniques chez des enfants de moins de 10 ans sur la période 2000-2010 comme le rapporte la Revue Prescrire.[[1.La Revue Prescrire janvier 2014/Tome 34 N° 363. Parmi les 62 cas symptomatiques, environ les deux tiers des enfants étaient âgés de moins de 4 ans. Le problème existe aussi outre-Atlantique où 1 768 déclarations d’intoxications chez les enfants de moins de 6 ans impliquant des substituts nicotiniques sur la période 2006-2008 ont été notifiées. Là, 84 % de ces cas sont survenus chez des enfants de moins de 3 ans. C’est l’occasion de rappeler que les premiers signes d’une intoxication à la nicotine sont digestifs (vomissements, diarrhées), cardiovasculaires (tachycardies, hypertension artérielle) et neuropsychiques (tremblements des extrémités). Avec des doses plus importantes, des pertes de conscience, convulsions ou insuffisance respiratoire sont possibles. Avec les dispositifs transdermiques, les intoxications sont la plupart du temps liées à la découverte par les enfants de dispositifs non utilisés, ou usagés et jetés à la poubelle sans précaution particulière par les adultes. Parfois, il s’agit de dispositifs transdermiques détachés de la peau d’un adulte. En pratique, Prescrire conseille de bien avertir les adultes utilisateurs de substituts du danger potentiel pour les jeunes enfants. Ces médicaments sont à garder hors de leur portée, y compris, bien entendu, quand ils sont usagés !

Info Respiration N° 120 – Avril 2014

Macitentan : nouveau produit pour réduire la morbidité de l’HTAP

La FDA des États-Unis a approuvé le macitentan (non commercialisé en France) pour le traitement oral de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
Ce dérivé du bosentan est le second antagoniste non sélectif des récepteurs de l’endothéline approuvé pour traiter l’HTAP. Le macitentan prévient la liaison de l’endothéline-1 aux deux récepteurs ETA et ETB. Il possède une haute affinité pour les récepteurs de l’endothéline des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires humaines et pourrait induire une toxicité hépatique moindre que le bosentan. Comme le détaille The Medical Letter cette approbation est basée sur une étudeclinique (SERAPHIN) chez 742 patients randomisés pour recevoir 3 ou 10 g du médicament actif ou un placebo une fois par jour. Le critère de jugement composite primaire était le temps depuis l’instauration du traitement jusqu’à un premier événement tels un décès, une septostomie atriale, une transplantation pulmonaire, l’utilisation de prostacyclines injectables ou l’aggravation de l’hypertension pulmonaire. Plus de 60 % des patients étaient sous traitement stable de leur HTAP, principalement avec des inhibiteurs oraux de la PDE5.
L’effet bénéfique du macitentan était surtout attribuable à une incidence plus faible d’aggravation clinique de l’HTAP, qui était définie comme une réduction supérieure ou égale à 15 % de la distance au test de marche de six minutes, une aggravation des symptômes de l’HTAP et la nécessité d’un traitement additionnel de l’HTAP. Les auteurs estiment que le macitentan a significativement réduit la morbidité et la mortalité, mais l’étude n’a pas démontré d’effet sur la mortalité seule. Les effets indésirables comprenaient des céphalées, une rhinopharyngite, une bronchite et une anémie. Des diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite sont aussi survenues chez des patients qui prenaient d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Le macitentan n’est pas recommandé chez les patients avec une anémie sévère. Une élévation des transaminases, une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique se sont aussi produites. Le macitentan est contre-indiqué pendant la grossesse. Le macitentan peut réduire la morbidité des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), mais affirmer qu’il ait permis une diminution de la mortalité est trompeur, conclut The Medical Letter.

N P-V– Info Respiration N° 120 – Avril 2014
The Medical Letter On Drug and Therapeutics. Édition française. Vol. 36 N° 6 (ML États-Unis n° 1436) 14 mars 2014.

Dispositifs médicaux d’assistance respiratoire utlilisés à domicile : L’ANSM émet de courtes recommandations pour les patients (23/09/2013)

Lire sur le site de l’ANSM

Nouveaux anticogulants : Lettre de l’ANSM aux professionnels de santé (Septembre 2013)

Lire

 

En France, les vaccins pandémiques grippe A (H1N1) sont à l’origine de 61 cas de narcolepsie
Voici une nouvelle qui ne va conforter la confiance de la population dans la vaccination antigrippale : celle de la confirmation par les autorités de santé d’un lien entre le vaccin contre la grippe A (H1N1) et des cas de narcolepsie.

Certes ces vaccins (dont le Pandemrix qui fut le principal utilisé) ne sont plus commercialisés depuis la fin de la pandémie de grippe A(H1N1) , certes cette question était soulevée depuis 2010.
A la date du 19 septembre, un total de 61 cas de narcolepsie (dont 47 associés à des épisodes cataplexiques) a été rapporté chez des personnes vaccinées par Pandemrix (56 cas pour 4 100 000 personnes vaccinées, Panenza (3 cas pour 1 600 000 personnes vaccinées) et un vaccin grippal A/H1N1 dont le nom de spécialité n’a pas été identifié (2 cas). Dans l’ensemble de ces cas, l’analyse des résultats issus des tests d’enregistrement du sommeil a permis de confirmer le diagnostic de narcolepsie précise l’ANSM. Parmi ces 61 cas français de narcolepsie observés après vaccination au 11 septembre 2013, 21 concernent des adultes. Les délais moyens d’apparition des premiers symptômes chez les adultes étaient de 4,7 mois (2 j à 2,5 ans) et chez les enfants et adolescents de 3,9 mois (15 j-1,3 an).
On se souvient que plusieurs cas de narcolepsie avaient été signalés en août 2010, en Finlande et en Suède, chez des personnes ayant été vaccinées contre la grippe A (H1N1) avec Pandemrix, seul vaccin utilisé dans ces pays durant la campagne de vaccination pandémique 2009-2010. Le signal issu des déclarations de pharmacovigilance est donc confirmé par plusieurs études pharmacoépidémiologiques montrant qu’il existe une augmentation du risque de narcolepsie chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune.

Rédaction Info Respiration d’après un communiqué de l’ANSM du 19/09/2013

Virus aviaire H7N9 : premières infections chez l’homme

Le 4 avril 2013, l’organisation mondiale de la santé a fait état de premiers cas d’infections humaines par le virus H7N9 (HYN9 avian flu). On comptait 6 décès à la date du 3 avril 2013. A cette date, aucun cas de contagion interhumaine n’a été signalé. Le séquençage génétique du virus montre un réassortiment de deux souches aviaires, mais sans trace d’élément porcin ou humain. Les inconnues sont nombreuses, portant notamment sur d’éventuelles formes moyennes (mild cases) dont on ignore l’existence et, si oui, le nombre. Pour l’instant, ce virus H7N9 a moins d’impact délétère sur les élevages aviaires que le H5N1, ce qui pourrait être une source de difficultés pour le contrôle de l’épidémie chez l’animal a commenté le Professeur Peiris, spécialiste des infections virales émergentes d’origine animale cité par le BMJ. Affaire à suivre.

Rédaction Imothep / N.P-V pour la SPLF, d’après « H7N9 avian flu infects humans for the first time ». BMJ 2013 ;346:f2151 doi : 10.1136/bmj.f2151 (Published 4 April 2013)

Infections au nouveau coronavirus (HCoV-EMC) : hospitalisation avec mesures d’isolement des cas suspects
Le haut conseil de la santé publique, en date du 19 mars 1913, a rédigé un avis concernant la menace due à une virus à ARN de la famille des Coronaviridae (la même que celle du SRAS). A ce jour elle se matérialise par quelques cas limités de pneumonies graves, avec parfois insuffisance rénale aigüe. Les autorités de santé (InVS, DGS) souhaitent que les cas suspects ne soient pas hospitalisés via les urgences classiques, mais admis directement avec mesures d’isolement. Ceci avec contact avec l’InVS (08 20 42 67 15, astreinte 24h/24).
Pour en savoir plus, voir : recommandations grepi

rédaction N.P.-V. pour la SPLF (mise en ligne 04/04/2013)

Cas de tuberculose sous saxagliptine : penser à les notifier

Comme les autres gliptines utilisées dans le diabète de type 2 pour leur effet hypoglycémiant, la saxagliptine (commercialisée sous le nom de Onglyza®) exerce aussi un effet immunodépresseur. Les gliptines inhibent la dipeptidyl dipeptidase 4 (DPP-4), enzyme similaire à la protéine CD26 présente à la surface des lymphocytes, dont elle module la fonction. De fait, les infections, notamment urinaires ou respiratoires hautes, sont plus fréquentes chez les patients prenant une gliptine que chez les témoins. En 2009, dans son dossier d’évaluation, avant mis sur le marché, la saxagliptine ne semblait pas exposer particulièrement à la tuberculose. En 2010, dans la base de données d’essais cliniques de la saxagliptine, on comptait 6 cas de tuberculose parmi 4959 patients sous saxagliptine (0,12%) versus aucun parmi les 2868 témoins. La différence n’est pas statistiquement significative, mais l’incidence a paru dose-dépendante : 0,71 pour 1000 patient-années avec 2,5 mg par jour de saxagliptine, 1,19 pour 1000 avec 5 mg et 1,4 pour 1000 avec 10 mg. Au premier trimestre 2012, la base de pharmacovigilance de l’Agence américaine du médicament (FDA) contenait 5 cas de tuberculose pulmonaire et 5 cas de pleurésie tuberculeuse imputables à la saxagliptine. Ce n’est pas nouveau puisque le Dictionnaire Vidal qualifie de « fréquentes » les infections des voies respiratoires, mais depuis « l’affaire des thromboses et notamment des embolies pulmonaires sous pilules œstro-progestatives ne faut-il pas aller plus loin ? Les accidents thrombogène des pilules étaient sous déclarés au motif que cet effet était « tellement connu » : la même question se repose la question pour les signalement des cas d’infections respiratoires – dont la tuberculose – à l’ANSM. Mieux vaut le faire.

Source : La revue Prescrire Septembre 2012/Tome 32 N°347, page 670. Rédaction N.P.-V. Info respiration. Mars 2013.

Le Vectarion (almitrine par voie orale) n’apporte pas de bénéfice

L’ANSM informe en décembre 2012 que en juillet 2012, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a mis en place le Comité pour l’Evaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC) notamment pour réévaluer le rapport bénéfice/risque des médicaments.Dans ce cadre, a été fait une réévaluation du rapport bénéfice/risque des spécialités par voie orale à base d’almitrine. L’almitrine par voie orale est commercialisée en France sous le nom de Vectarion et a été autorisée en France depuis 1982 dans l’indication « Insuffisance respiratoire avec hypoxémie en rapport avec une bronchite chronique obstructive » . Les produits par voie orale contenant de l’almitrine ne font désormais plus la preuve de leur bénéfice si l’on prend en compte les acquis scientifiques et thérapeutiques en matière de prise en charge des maladies chroniques respiratoires, alors que, dans le même temps, les préoccupations en matière de sécurité d’utilisation du produit persistent (principalement neuropathies périphériques et perte de poids). A la suite d’un processus de réévaluation du rapport bénéfice/risque au niveau national (voir les comptes rendus de la Commission Nationale de Pharmacovigilance -CNPV- et de la Commission d’AMM), la France a souhaité porter ce dossier au niveau européen. Voilà déjà des années que bien des cliniciens doutaient de ce produit, ce jugement négatif n’est donc pas vraiment une surprise.

Rédaction Info Respiration d’après un communiqué de l’ANSM (décembre 2012)

TAVANIC (lévofloxacine)
L’ANSM et Sanofi indiquent dans un courrier daté du 20 septembre 2012 que dorénavant, pour le traitement des infections respiratoires (sinusites aiguës bactériennes, exacerbations aiguës de bronchite chronique et pneumonies communautaires) et cutanées, TAVANIC® ne doit être utilisé que lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections sont jugés inappropriés. Concernant la sécurité d’emploi, des effets indésirables ont été ajoutés dans la rubrique « Effets indésirables », notamment la rupture ligamentaire, le coma hypoglycémique, l’hypertension intracrânienne bénigne, la tachycardie ventriculaire pouvant entraîner un arrêt cardiaque et les cas fatals d’hépatotoxicité.

Pour en savoir plus

Source Imothep d’après ANSM/Sanofi Rédaction SPLF octobre 2012

PYOSTACINE : restrictions des indications

Le18 juillet 2012, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a informé les prescripteurs que la pristinamycine a fait l’objet d’une ré-évaluation du rapport bénéfice/risque et que ses indications (PYOSTACINE® 250 mg comprimé pelliculé PYOSTACINE® 500 mg comprimé pelliculé sécable ont été révisées. La pristinamycine n’est plus indiquée dans les : infections odonto-stomatologiques, infections génitales (en particulier prostatiques), infections osseuses et articulaires et prophylaxie de l’endocardite infectieuse. En revanche, généralistes et pneumologues peuvent toujours l’utiliser pour le traitement des pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, exacerbations aiguës de bronchites chroniques sinusites maxillaires aiguës, infections de la peau et des tissus mous. Les mises en garde et précautions d’emploi ont été renforcées, notamment concernant les sinusites, les angines, les otites et les réactions d’hypersensibilité.

Dans les exacerbations aiguës de bronchites chroniques et les pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, la posologie quotidienne chez l’adulte est 1 g x 3/j pour une durée de traitement de 4 jours indique l’Ansm, qui précise que la posologie peut être portée à 4 g/jour dans les cas sévères.

Par ailleurs, la rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi » a été renforcée. Il est maintenant également mentionné que : l’efficacité de la pristinamycine dans les sinusites chroniques n’a pas été documentée par les essais cliniques ; la pristinamycine n’est pas adaptée dans le traitement de l’angine ; les données sont très limitées dans le traitement des otites (arguments microbiologiques, absence d’étudeclinique) ; des réactions d’hypersensibilité, y compris oedème de Quincke et choc anaphylactique peuvent survenir avec la prise de pristinamycine et peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

  1. P.-V. d’après un communiqué de l’Ansm du 18 juillet 2012.

Alerte : La trithérapie n’est plus une option recommandée pour traiter la fibrose pulmonaire idiopathique
Cette actualité est un message d’alerte et ne constitue pas une recommandation thérapeutique

Selon les recommandations internationales ATS/ERS/JRS/ALAT publiées en 2011,1 les options thérapeutiques pour la fibrose pulmonaire idiopathique comportaient la « trithérapie » par azathioprine, prednisone, et N-Acétyl- Cystéine (NAC), une monothérapie par NAC à posologie anti oxydante (1,8 g/j), un éventuel traitement anticoagulant, ou un traitement par pirfénidone — ce dernier traitement n’étant pas encore disponible en France —. On rappelle que la corticothérapie seule n’est pas recommandée. Des données récentes viennent modifier ces recommandations.
Lire la suite du message d’alerte

 

Revatio® (sildénafil) : augmentation de la mortalité en cas de dépassement de doses

L’afssaps, dans un message du 17/11/2011 a informé les cardiologues, pédiatres, pneumologues, internistes, pharmaciens hospitaliers et centres de référence et de compétence dans l’HTAP d’une augmentation du taux de mortalité lors de l’utilisation Revatio® (sildénafil) en pédiatrie à des doses supérieures aux doses recommandées dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).

Dans une étude clinique menée chez des patients âgés de 1 à 17 ans traités par REVATIO® pour une HTAP à des doses comprises entre 10 et 80 mg trois fois par jour, un taux de mortalité plus élevé a été observé dans les groupes de patients recevant des doses élevées de sildénafil comparativement aux groupes de patients recevant des doses plus faibles. Par conséquent, il est rappelé aux prescripteurs de REVATIO® de ne pas prescrire des doses supérieures à celles recommandées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Si un patient est actuellement traité à une dose supérieure à celles recommandées, elle devra être diminuée afin d’être en adéquation avec les doses préconisées. Il appartient au médecin de déterminer le moment opportun pour envisager cette diminution de la posologie en fonction de l’état clinique du patient.

Lire la lettre de l’Afssaps jointe au message

Info Respiration, d’après le site de l’Afssaps consulté le 21/11/2011

Ranélate de strontium (Protelos®) et embolie pulmonaire : nouvel examen du rapport bénéfice / risque (septembre 2011)

Le ranélate de strontium (Protelos®) est un traitement de l’ostéoporose commercialisé en France depuis janvier 2006. Depuis 2007, il fait l’objet d’une surveillance renforcée notamment en raison des risques d’accidents thromboemboliques veineux et de réactions allergiques graves. Sur l’ensemble des effets indésirables graves notifiés entre janvier 2006 et le 31 mars 2009, pour 3,4 millions et demi de boîtes vendues, on notait 93 accidents thromboemboliques veineux dont 39 embolies pulmonaires et 54 thromboses veineuses profondes. Ce risque thromboembolique veineux accru par rapport au placebo, avait été identifié dès les essais cliniques. Un 2ème rapport portant sur les effets déclarés d’avril 2009 à mars 2011 a été présenté le 13 Septembre 2011 au Comité technique de Pharmacovigilance (CTPV). Pour 3,3 millions de boîtes vendues, l’analyse porte sur 129 effets indésirables graves, 85 déclarés à la firme et 44 aux CRPV : on comptait 50 accidents thromboemboliques veineux dont 29 embolies pulmonaires et 21 thromboses veineuses profondes. La persistance, de façon significative, des effets indésirables graves (en plus du risque thrombo-embolique on compte des allergies graves), amène l’Afssaps, à examiner les données du rapport bénéfice / risque en Commission d’autorisation de mise sur le marché le 29 septembre 2011. Un nouveau point d’information sera fait à l’issue de ces commissions.

i-splf, d’après le site de l’Afssaps consulté le 15/09/2011
Lire le communiqué de presse de l’Afssaps

 

Cas d’hypertension pulmonaire avec le dasatinib (Sprycel®) (septembre 2011)

L’afssaps, dans un courrier du 09/09/2011 informe les hémato-oncologues, oncologues, pneumologues, médecins internistes et pharmaciens hospitaliers exerçant dans un établissement et ayant déjà commandé du Sprycel qu’une revue récente de la base de pharmacovigilance du laboratoire BMS a permis d’identifier 51 cas d’hypertension pulmonaire dont 12 cas d’HTAP pré-capillaire diagnostiquée par cathétérisme cardiaque droit. L’HTAP a été rapportée après instauration du traitement par dasatinib, y compris après plus d’un an de traitement. Des améliorations des paramètres clinique et hémodynamique ont été observées, après arrêt du traitement par dasatinib, chez des patients présentant une HTAP. Il est recommandé aux professionnels de santé de suivre les recommandations de consensus actuelles publiées concernant le diagnostic et la prise en charge de patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d’HTAP. Pour la prise en charge de l’HTAP chez les patients traités par dasatinib, les recommandations ont été précisées dans la rubrique 4.4 du RCP.

lire la lettre de l’Afssaps : risque d’hypertension artérielle pulmonaire chez les patients traités par Sprycel®

 

Risque d’effets cardiovasculaires graves associés à la varénicline : une revue systématique et une méta analyse des données disponibles.

La varénicline (Champix) est un agoniste nicotinique couramment prescrit en adjuvant au sevrage tabagique. Depuis son autorisation de mise sur le marché, plusieurs signalements ont pointé de possibles effets indésirables cardiovasculaires. Des auteurs canadiens ont donc réalisé une revue systématique de la littérature et une méta analyse des essais publiés, en étudiant particulièrement les morbidités cardiovasculaires dans les groupes varénicline et placebo, chez des sujets fumeurs.

Pour cela, les auteurs ont interrogé les principales bases de données médicales (MEDLINE, EMBASE, Cochrane), ainsi que les sites internet des autorités sanitaires et les registres des essais thérapeutiques. Les données concernant la varénicline, publiées et non publiées, dans toutes les langues, ont été collectées jusqu’à mars 2011. Les essais randomisés, réalisés en double aveugle, durant au moins une semaine, incluant des fumeurs, et rapportant les événements cardiovasculaires (ischémie, trouble du rythme, insuffisance cardiaque, mort subite, ou décès d’origine cardiovasculaire), ont été sélectionnés.

Les données de 14 essais incluant 8216 participants ont été analysées. Les essais duraient de 7 à 52 semaines. La fréquence des événements cardiovasculaires graves était de 1.06% [52/4908] dans le groupe varénicline et de 0.82% [27/3308] dans le groupe placebo group (Peto odds ratio 1.72, IC95% 1.09–2.71 ; I2 = 0%). La varénicline était donc associée à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires graves par rapport au placebo. La mortalité était trop faible dans les 2 groupes pour pouvoir envisager une comparaison.

Il est important de noter que cette méta analyse n’est pas réalisée à partir des données individuelles des patients. De plus, les effets cardiovasculaires n’ont pas été relevés de façon identique dans toutes les études. Enfin, les effets secondaires cardiovasculaires liés au sevrage et à la substitution nicotinique peuvent remettre en cause l’aveugle des essais. A ces limites près, cette méta analyse lève des soulève le risque d’une possible augmentation des effets secondaires cardiovasculaires graves liés à la varénicline. A la suite de cette publication, la Food and Drug Administration américaine a publié une mise en garde sur une légère augmentation des événements cardiovasculaires liée à la varénicline chez les patients fumeurs présentant une maladie cardiovasculaire sous jacente (2). Avec le risque de perdre le bénéfice cardiovasculaire lié au sevrage tabagique ?

Références

(1). Singh S, Loke YK, Spangler JG, Furberg CD. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline : a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011. (prépublication électronique, DOI:10.1503/cmaj.110218)
(2). FDA Drug Safety Communication : Chantix (varenicline) may increase the risk of certain cardiovascular adverse events in patients with cardiovascular disease. Rockville (MD) : US Food and Drug Administration ; 2011 (publication électronique : www.fda.gov /Drugs/DrugSafety /ucm259161.htm).

Rédaction Pierre Mordant et info respiration. Juillet 2011

Vaccins pandémiques grippe A(H1N1) et narcolepsie Actualisation des données (Avril 2011)

Les autorités sanitaires finlandaises et suédoises, ainsi que l’Afssaps ont signalé en août 2010 plusieurs cas de narcolepsie chez des personnes ayant été vaccinées contre la grippe A(H1N1) durant la campagne de vaccination pandémique 2009-2010. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a immédiatement engagé une réévaluation du bénéfice/risque du vaccin Pandemrix®. Les données françaises actualisées de pharmacovigilance montrent 25 cas de narcolepsie rapportés chez les 5,7 millions de personnes vaccinées avec Pandemrix® et Panenza®, dont 11 chez des enfants âgés de moins de 16 ans. Le nombre de cas rapportés chez les adolescents vaccinés est légèrement supérieur au nombre de cas attendus dans cette tranche d’âge. En analyse globale, le nombre de cas de narcolepsie observés après vaccination contre la grippe A(H1N1) n’est pas supérieur à celui attendu dans la population générale hors vaccination.

Lire la suite du communiqué de l’Afssaps

 

Inhalation d’une nouvelle algue toxique : neuf départements du littoral méditerranéen sous surveillance

Le BEH fait le point sur la surveillance d’une algue toxique à l’origine d’une petite cinquantaine de cas syndromes respiratoires fébriles, d’irritations cutanées ou des voies aériennes supérieures. C’est assez nouveau et encore mal connu.

Des conditions climatiques favorables sont probablement à l’origine du développement de la micro-algue Ostreopsis en mer Méditerranée. Avant 2004, cette algue potentiellement toxique était surtout connue en milieu tropical. Depuis 2004, l’inhalation d’embruns contaminés a été responsable d’épidémies spectaculaires de syndromes respiratoires fébriles et d’irritations cutanées ou des voies aériennes supérieures sur les côtes européennes de la méditerranée, de Barcelone (2004) à Gênes (2005). En septembre 2006 à Marseille, quelques personnes fréquentant une calanque des îles du Frioul ont présenté des symptômes en lien avec l’exposition à Ostreopsis, conduisant la Direction générale de la santé (DGS) à mettre en œuvre un dispositif spécifique dès 2007.

Le dispositif « Ostreopsis » associe une surveillance épidémiologique et environnementale à une gestion préventive du risque lié à la présence de l’algue dans les eaux de baignade. Ce dispositif couvre les neuf départements du littoral méditerranéen et fait intervenir l’Institut français de recherche pour l’exploitation de la mer (Ifremer), le Centre antipoison de Marseille (CAP), les Agences régionales de santé (ARS) et les Cellules interrégionales d’épidémiologie de Marseille et de Montpellier. En cas de menace potentielle pour la santé publique, une cellule d’aide à la décision (CAD), associant experts, évaluateurs et gestionnaires du risque, propose des mesures de prévention et de gestion des risques aux maires et aux préfets concernés lorsque les conditions prévues par un protocole national sont remplies.

Entre 2007 et 2010, ce dispositif de surveillance visait en priorité à prévenir l’apparition d’un phénomène collectif lié à l’exposition à des embruns marins contaminés par Ostreopsis, à limiter l’apparition des symptômes irritatifs bénins par contact avec de l’eau contaminée et à mieux appréhender le risque alimentaire lié aux palytoxines et dérivés produites par l’algue. Pour cela, le dispositif de surveillance a associé un suivi environnemental et une surveillance sanitaire du 15 juin au 15 septembre 2007 à 2010. Au total, seuls 47 cas ont été signalés de 2006 à 2009. Il s’agissait d’irritations des muqueuses oro-pharyngées et oculaires (31%) et/ou d’irritations cutanées (66%), avec ou sans fébricule (11%). En 2009, deux sites de baignades ont été fermés pour dépassement des seuils d’alerte. Plusieurs cas groupés humains suspects ont été signalés par le CAP de Marseille, mais aucun phénomène collectif comparable à celui de Gênes n’a été détecté. Enfin, sur le plan alimentaire, des dépassements des valeurs limites proposées pour la palytoxine et ses dérivés ont été observés dans les produits de la mer (oursin, moule) sur des sites de fortes efflorescences d’Ostreopsis, imposant des interdictions de consommation de produit de la mer sur ces sites à risque en 2008 et 2009. En 2010, un seul groupement de 3 cas suspects a été signalé par le CAP de Marseille dans le Var mi-août (tableau).

Le bilan de ces quatre années de surveillance montre que malgré un dispositif spécifique, de nombreuses inconnues persistent sur le genre Ostreopsis. Les modalités exactes de surveillance, la prévision des fortes efflorescences pouvant conduire à des cas groupés, et les conséquences exactes de l’algue sur la santé demeurent largement méconnues. L’amélioration des connaissances sur l’écologie d’Ostreopsis et le partage d’informations au niveau européen permettrait de mieux anticiper les situations à risque.

Référence :
Armengaud A et al. Bilan de la surveillance et de la prévention des effets sanitaires d’Ostreopsis sur le littoral méditerranéen en France (2007-2010). BEH n°29-30, 19 juillet 2011.
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Réévaluation des pénicillines du groupe M : retrait ou augmentation de posologies suivant les cas

Suite à une réévaluation du rapport bénéfice-sécurité des pénicillines du groupe M, l’Afssaps, en date du 23 mai 2011, a informé les prescripteurs des nouvelles indications et nouveaux schémas posologiques de la cloxacilline et de l’oxacilline pour les spécialités maintenues sur le marché. Cette décision fait suite au constat que les recommandations posologiques actuelles exposaient à des sous-dosages avec des risques d’échecs, notamment pour des infections potentiellement graves, tout en favorisant l’antibiorésistance. Il s’est avéré que pour obtenir le niveau de concentration d’antibiotique requis pour être efficace dans le traitement des infections considérées, des augmentations posologiques étaient nécessaires. Compte tenu des spécificités pharmacocinétiques des spécialités disponibles et des contraintes liées aux voies d’administration, cette réévaluation abouti aux décisions suivantes :
1 – retrait du marché de spécialités à base d’oxacilline orale et suppression du recours à la voie intramusculaire des spécialités à base d’oxacilline et de cloxacilline.
2 – maintien de :

la voie intraveineuse pour l’oxacilline et la cloxacilline, avec révision de leur schéma posologique

la cloxacilline par voie orale, uniquement dans le traitement des infections cutanées peu sévères dues aux staphylocoques et/ou aux streptocoques sensibles

L’Afssaps rapelle que les pénicillines du groupe M, spécialités à base d’oxacilline et de cloxacilline administrables par voies orale et parentérale [voie intra-musculaire et voie intra-veineuse], sont utilisées chez l’adulte et chez l’enfant, en traitement curatif d’infections dues à des staphylocoques et/ou à des streptocoques dans différents domaines thérapeutiques. Pour la voie IV uniquement, elles sont également utilisées en traitement prophylactique de certaines infections. Ces antibiotiques avaient été autorisés dans le cadre de procédures nationales. Pour en savoir plus, voir le site de l’Afssaps ou la rubrique vigilance de e-info-respiration sur splf.org.

Rédaction Info respiration. Source Afssaps. Mai 2011.

Pour en savoir plus, lire la lettre de l’Afssaps adressée en mai 2011 aux professionnels de santé.

Dossier Argumentaire (Afssaps Mai2011)

 

Antitussifs contenant de la pholcodine : accidents lors de certaines anesthésies

L’Afssaps, en date du 4 mai 2011, a décidé de soumettre à prescription médicale obligatoire tous les médicaments contenant de la pholcodine car la pholcodine, contenue dans plusieurs antitussifs, pourrait être à l’origine d’accidents lors de certaines anesthésies utilisant les curares. L’évaluation de ces médicaments est menée au niveau européen à la demande de l’Afssaps. Les résultats sont attendus en juillet 2011. D’ici là, les médicaments contenant de la pholcodine ne peuvent désormais plus être délivrés aux patients que sur présentation d’une prescription du médecin. La pholcodine est une substance active utilisée dans le traitement de courte durée des toux sèches et des toux d’irritation (toux sèche gênante), en France depuis la fin des années 1960. Jusqu’à maintenant, les médicaments à base de pholcodine étaient délivrés sans ordonnance dans les pharmacies. En France, 23 spécialités à base de pholcodine sont commercialisées à ce jour. Certaines données suggèrent un lien entre la prise de pholcodine et une réaction allergique aux curares, rare mais grave lors d’anesthésies.

Lire la lettre aux professionnels Pholcodine-2011

 

Rédaction Info respiration. Source Afssaps. Mai 2011.

Hypertension artérielle pulmonaire et Sprycel® (dasatinib)

En France, 13 cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec le dasatinib ont été notifiés au 15 mars 2011. Ces HTAP, dont le délai de survenue varie de 8 mois à 5 ans, peuvent être graves et, lorsque l’information est disponible, celles-ci ont été partiellement réversibles à l’arrêt du traitement. L’hypertension pulmonaire est mentionnée comme un effet indésirable fréquent dans la rubrique « effets indésirables » du Résumé des caractéristiques de Sprycel®. Le Comité des Médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne du médicament rendra un avis en juin 2011. Dans l’attente, il est recommandé de surveiller la survenue d’une hypertension artérielle pulmonaires chez les patients traités par Sprycel, et de notifier rapidement cet effet indésirable grave, mais il n’est pas recommandé de différer, modifier ou limiter l’utilisation du dasatinib chez les patients traités.
Pour en savoir plus, lire la lettre de l’Afssaps adressée en Avril 2011 aux professionnels de santé.

 

Rédaction Inforespiration et i-splf, 28 avril 2011, d’après une information de l’Afssaps.

Fibrose pulmonaire idiopathique : surveillance de la pirfenidone

La Commission européenne autorise la mise sur le marché de l’Esbriet® (pirfenidone) indiqué pour le traitement chez l’adulte des formes légères à modérées de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) dans les 27 États membres de l’Union européenne. Son statut de médicament orphelin en Europe, est assortit d’un engagement de la société productrice (InterMune) à effectuer une surveillance régulière des effets secondaires spontanés et à procéder à une étude de pharmacovigilance post-autorisation (PASS) en tenant un registre destiné à collecter et surveiller systématiquement les cas d’effets indésirables chez des patients à qui l’Esbriet a été prescrit. Le Registre PASS devrait répertorier 1 000 patients en deux ans et les suivre pendant une période analogue. InterMune mènera également une étude d’interactions médicamenteuses afin de déterminer l’impact de l’antibiotique ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, sur la pharmacocinétique et la sécurité de l’Esbriet chez vingt-cinq sujets sains. De plus la société mettra en oeuvre un plan de gestion des risques (PGR) comprenant une surveillance régulière de certains effets indésirables, la publication d’une brochure d’information pour les patients et l’établissement d’une liste de contrôle de sécurité pour les médecins. En cours d’étude pour le traitement de la FPI aux États-Unis, elle n’a pas été approuvée par la US FDA pour cette utilisation.

  1. P.V. et Info Respiration d’après un communiqué InterMune, Inc. BALE, Suisse, le 3 mars 2011. L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt par rapport aux données de cette information.

Etaxilate de dabigatran, nouvel anticoagulant oral

Nous sommes impatients de pouvoir remplacer les antivitamines K par les nouveaux anticoagulants, tel l’inhibiteur direct de la thrombine par voie orale étexilate de dabigatran (Pradaxa®). Ce temps se rapproche, puisque la FDA vient d’approuver cette molécule pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral thromboembolique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non vasculaire.

Le dabigatran est un inhibiteur direct, synthétisé et non peptidique de la thrombine. Il inhibe à la fois la thrombine liée au caillot et la thrombine circulante, et diminue l’agrégation plaquettaire stimulée par la thrombine. L’effet anticoagulant est bien moins variable que celui de la warfarine et ne nécessite pas de surveillance. Contrairement à la warfarine, le dabigatran n’a pas d’antidote efficace susceptible d’être utilisé lors d’un saignement ou d’une intervention chirurgicale en urgence, mais le médicament peut être dialysé. Selon The Medical Letter (1) les effets indésirables comprennent une dyspepsie et une gastrite qui représentaient les raisons principales d’un arrêt du médicament. Le taux de saignement gastro-intestinaux majeurs était significativement plus élevé avec 150 mg de dabigatran (1,51 %) qu’avec la warfarine (1,02 %). Les deux posologies de dabigatran étaient associées avec un risque discrètement augmenté (statistiquement non significatif). Du point de vue des interactions médicamenteuses, la coadministration d’inducteurs de la P-gp, comme la rifampicine, réduit les concentrations sériques de dabigatran et pourrait diminuer son efficacité.

Rédaction sfhta.org (N. Postel-Vinay). Février 2011 d’après The Medical Letter On drugs and therapeutics. Edition Française. Vol. 32 N°25 10 décembre 2010

Cas de pneumonie à éosinophiles associés à l’utilisation de la daptomycine (Cubicin®)

Le 2 février 2011, l’Afssaps infirme que depuis l’autorisation de la daptomycine en 2006, des cas de pneumonies à éosinophiles et d’éosinophilies pulmonaires associés à son utilisation ont été rapportés en Europe et dans le monde. La reconnaissance rapide des symptômes et leur possible association à la daptomycine est cruciale dans la prise en charge de ces patients. Dans les cas graves, une insuffisance respiratoire hypoxémique nécessitant une ventilation mécanique peut survenir. La prise en charge médicale comprend l’arrêt du médicament et souvent un traitement par des corticoïdes.

Pour en savoir plus voir la Lettre aux professionnels de santé

Télécharger la lettre-110202-Cubicin

 

Enquête sur le Médiator® : Rapport de l’IGAS, Janvier 2011

Le rapport de l’IGAS (Inspection générale des affaires sociales) sur le Médiator® (benfluorex) est disponible ici.
Un document de 240 pages (120 pages de rapport + annexes) dont la conclusion précise (extraits) :

. « Le déroulement des événements relatés dans ce rapport est très largement lié au comportement et à la stratégie des laboratoires Servier qui, pendant 35 ans, sont intervenus sans relâche auprès des acteurs de la chaîne du médicament pour pouvoir poursuivre la commercialisation du MEDIATOR® et pour en obtenir la reconnaissance en qualité de médicament anti-diabétique. Pour reprendre une expression revenue à plusieurs reprises dans les témoignages recueillis par la mission, elle a « anesthésié » ces acteurs de la chaîne du médicament et même, selon deux anciens présidents de commission d’AMM, elle les a « roulés dans la farine » ; (…)

. Surchargée de travail, empêtrée dans des procédures juridiques lourdes et complexes, en particulier à cause de l’articulation de ses travaux avec l’Agence européenne, bridée par la crainte des contentieux avec les firmes, l’Agence est apparue à la mission, dans le cas étudié, comme une structure lourde, lente, peu réactive, figée, malgré la bonne volonté et le travail acharné de la plupart de ses agents, dans une sorte de bureaucratie sanitaire. (…)

. Le dispositif de pharmacovigilance a failli à sa mission, qui est d’identifier et d’instruire, dans un délai raisonnable, et afin d’éclairer la décision des responsables sanitaires, les cas d’effets indésirable graves liés à l’usage du médicament. La raison principale de cet échec collectif est à rechercher dans l’insuffisance de culture de santé publique et en particulier dans un principe de précaution fonctionnant à rebours ; (…)

. La sécurité sanitaire est un métier difficile et exigeant. La vigilance sanitaire est une responsabilité fatigante, usante, qui conduit à travailler chaque jour sous la pression. Etre vigilant suppose d’être informé, d’être réactif, d’avoir la disponibilité d’esprit nécessaire, de savoir entendre et écouter les opinions minoritaires et d’être capable d’admettre que l’on s’est trompé ou que l’on se fourvoie dans un raisonnement convenu. C’est pourquoi la mobilité des personnes est indispensable dans ce domaine ; (…)

. L’exercice de ce métier est fortement influencé par l’environnement intellectuel et médiatique. Or, depuis plusieurs années se sont multipliées les prises de position publiques pour dénoncer une hypothétique « tyrannie du principe de précaution ». Dans cette affaire comme dans d’autres passées et malheureusement à venir, ce n’est pas l’excès de principe de précaution qui est en cause mais le manque de principe de précaution ; (…)

. La chaîne du médicament fonctionne aujourd’hui de manière à ce que le doute bénéficie non aux patients et à la santé publique mais aux firmes. Il en va ainsi de l’autorisation de mise sur le marché qui est conçue comme une sorte de droit qu’aurait l’industrie pharmaceutique à commercialiser ses produits, quel que soit l’état du marché et quel que soit l’intérêt de santé publique des produits en question. (…)

. La mission à l’issue de cette première phase, malgré ses critiques sévères à l’égard du système de gestion du médicament, élaborées encore une fois à partir d’un cas particulier, tient à souligner que le système de notification des cas par les professionnels de santé aurait pu permettre le retrait du MEDIATOR® dès 1999 si le principe de précaution s’était appliqué. A ce stade, la mission insiste sur le rôle essentiel des professionnels de santé et des patients qui doivent être davantage associés à ces démarches, pas seulement en ce qui concerne la déclaration des cas ». (….)

rapport-MEDIATOR-IGAS

Hypertension artérielle pulmonaire : retrait mondial du sitaxentan

Le 17 décembre 2010, l’Afssaps a informé que THELIN® (sitaxentan), indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est retiré du marché avec arrêt des essais cliniques en cours.
Cette déocision fait suite à la notification de trois cas fatals d’atteinte hépatique en Angleterre, en Inde et en Ukraine.

Thelin® est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) pour améliorer la capacité à l’effort chez les patients adultes présentant une limitation marquée de l’activité physique. Son principe actif, le sitaxentan, appartient à la classe pharmacologique des antagonistes des récepteurs aux endothélines. Il est autorisé en Europe depuis 2006 et commercialisé en France depuis août 2007. Étant donné le faible nombre de patients touchés par l’hypertension artérielle pulmonaire, Thelin® a été désigné comme étant un « médicament orphelin » (médicament utilisé pour des maladies rares), le 21 octobre 2004. Le médicament n’est délivré que sur ordonnance, à l’hôpital.

Les autorités de santé européennes et françaises ont été informées par les laboratoires Pfizer du retrait progressif du marché de Thelin® au niveau international et de l’arrêt des essais cliniques en cours. La décision du laboratoire fait suite à la déclaration de trois cas d’atteintes hépatiques avec décès en Angleterre, en Inde et en Ukraine.

La toxicité hépatique potentielle de Thelin® est connue depuis que le médicament a obtenu son autorisation de mise sur le marché et fait l’objet d’une surveillance étroite. Au vu des informations disponibles à ce jour (17 décembre 2010) sur les 3 cas de décès, il apparaît que chez certains patients les atteintes hépatiques peuvent être imprévisibles et irréversibles malgré l’arrêt du traitement par Thelin®.

En France, l’utilisation de Thelin® reste limitée, environ 80 patients sont actuellement en cours de traitement. Le bilan des effets indésirables rapportés en France au cours des essais cliniques ou depuis la commercialisation a mis en évidence cinq cas d’atteintes hépatiques, dont aucun n’a conduit au décès.

Deux essais cliniques actuellement en cours en France ont été suspendus.

Les patients traités par Thelin® ne doivent pas interrompre brutalement eux mêmes leur traitement (un arrêt brutal sans précautions peut être à l’origine d’une soudaine aggravation de l’hypertension pulmonaire) et sont invités consulter rapidement leur médecin afin de revoir leur prise en charge. Des alternatives thérapeutiques sont actuellement disponibles en France, notamment d’autres antagonistes de des récepteurs de l’endothéline, bosentan et ambrisentan. Ces médicaments sont également connus pour leurs effets indésirables hépatiques, dont la fréquence et la sévérité n’ont pas, à ce jour, remis en cause leur utilisation. Ils font cependant l’objet d’une surveillance étroite. Dans l’attente des conclusions de la réévaluation européenne de la toxicité hépatique de cette classe de médicaments, il est rappelé la nécessité de suivre strictement les recommandations de posologie et de suivi des patients traités.

Rédaction Dr. N Postel-Vinay pour Info-Respiration d’après un communiqué de l’Afssaps.
18 décembre 2010.
L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt par rapport aux données de cet article.

Cas de narcolepsie avec cataplexie notifiés en France à la suite d’une vaccination contre le virus de la grippe A/H1N1 (août 2010)

Le 18 août 2010, la Suède a informé l’Agence européenne du Médicament (EMA) et l’ensemble des états membres, de la survenue de 6 cas de narcolepsie chez des enfants âgés de 12 à 16 ans, un à deux mois après une vaccination par Pandemrix®. En France, depuis le 23 août, 6 cas de narcolepsie avec cataplexie constatés chez des personnes ayant été vaccinées contre la grippe A/H1N1 ont été signalés à l’Afssaps. Ces données de pharmacovigilance font actuellement l’objet d’une évaluation par l’EMA en collaboration avec les autorités de santé européennes dont l’Afssaps. A ce stade, un lien entre la vaccination contre la grippe A/H1N1 et la survenue de narcolepsie n’a pas été établi.

Pandemrix® a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne en mai 2008. Il est indiqué dans la prévention de la grippe A/H1N1. Ce vaccin a été utilisé en France dans le cadre de la récente campagne de vaccination contre la pandémie grippale A/H1N1. Trois autres vaccins pandémiques ont été utilisés durant cette campagne : Panenza® (vaccin non adjuvanté), Focetria® et Celvapan®. Le 18 août 2010, la Suède a informé l’Agence européenne du Médicament (EMA) et l’ensemble des états membres, de la survenue de 6 cas de narcolepsie chez des enfants âgés de 12 à 16 ans, un à deux mois après une vaccination par Pandemrix®.

La narcolepsie avec cataplexie est une maladie rare caractérisée par une somnolence diurne excessive sévère associée à des attaques de cataplexie définies comme des pertes du tonus musculaire déclenchées par une forte émotion. En Europe, la prévalence de la narcolepsie (avec cataplexie) est de 20-30 cas pour 100 000 personnes. L’incidence annuelle estimée est de l’ordre de 7 à 8 nouveaux cas par million de personnes, soit en France l’apparition d’environ 500 nouveaux cas par an.

Depuis l’information diffusée par l’agence suédoise, des cas de narcolepsie ont été signalés en Finlande (6 cas) et en France (6 cas dont l’un d’entre eux survenu après l’administration de Panenza®). Les cas français sont survenus chez 3 enfants et 3 adultes. L’agence suédoise a reçu par ailleurs 4 nouvelles notifications. Au 25 août, au total, 22 cas de narcolepsie ont été signalés en Europe après vaccination. A ce stade, un lien entre la vaccination contre la grippe A/H1N1 et la survenue de narcolepsie n’a pas été établi.

L’Afssaps rappelle que plus de 30 millions de sujets ont été vaccinés en Europe.

Rédaction Info Respiration. copyright SPLF.

Source Afssaps août 2010.

 

Information relayée par le site splf.org
Webmaster SPLF et Info Respiration, rubrique Vigilance. Mai 2011