Nouvelles cibles thérapeutiques dans l’HTAP : le temps de la génétique et de l’épigénétique ?

La grande majorité des HTAP survenant dans un contexte familial et plus de 20 % des HTAP sporadiques sont associées à des mutations du gène BMPR2, codant pour un membre de la famille des récepteurs du TGF-β, impliqué dans le contrôle de la prolifération cellulaire. L’épigénétique définit l’ensemble des mécanismes régulant l’expression génique, sans altération des séquences nucléotidiques. Parmi les mécanismes de régulation post-transcriptionnels, les microRNAs (miRNAs) ont un rôle majeur : en se fixant à l’ARNm du gène cible, ils sont capables d’entraîner la dégradation de l’ARNm ou de réprimer la transcription du gène. Actuellement, près d’une dizaine de miRNAs ont été impliqués dans la physiopathologie de l’HTAP. Corriger les anomalies génétiques de BMPR2 ou modifier l’action des miRNAs pourraient constituer des voies thérapeutiques innovantes dans l’HTAP.

Dans ce contexte, une équipe de Cleveland [1] a montré qu’il était possible de restaurer l’expression et la fonction de BMPR-II dans des cellules endothéliales de patients présentant des anomalies du gène BMPR2. Dans les cellules d’un patient présentant une délétion partielle du gène BMPR2, l’utilisation de la chloroquine a permis d’inhiber la dégradation lysosomale de la protéine anormale et ainsi de rétablir une partie de sa fonction. De même, l’utilisation d’une molécule PTC124 (Ataluren) a permis de maintenir la transcription de gène BMPR2 malgré la présence d’une mutation non-sens. Cette molécule est utilisable sous forme orale et actuellement en cours d’évaluation dans d’autres maladies génétiques avec mutation non-sens (mucoviscidose, myopathie de Duchenne).

Plusieurs équipes ont démontré, dans des modèles animaux, l’intérêt thérapeutique potentiel de cibler les anomalies d’expression de miRNAs observés dans l’HTAP. Ainsi, ces équipes ont montré que des modifications d’expression de miRNAs (administration d’anti-miRNA-145 ou administration de miRNA-204) permettaient de corriger l’hypertension pulmonaire expérimentale. [1], [1], [1]

Ces données préliminaires suggèrent que des thérapies ciblant les mutations génétiques de BMPR2 ou ciblant les anomalies de miRNAs pourraient constituer de nouvelles pistes thérapeutiques dans l’HTAP.

 

 

 


David Montani, d’après les communications :

 

[1] K.M. Drake et al. Therapeutic approaches to correct BMP signaling in heritable pulmonary hypertension. [Publication page : A1026]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A17 « Novel therapeutic targets in pulmonary hypertension ».

[2] J.M. McLendon, et al. Targeted pulmonary delivery of a microRNA-145 inhibitor reverses severe pulmonary arterial hypertension in rats. [Publication page : A2093]. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 . Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

[3] . G. Margaillan, et al. RUNX2 regulates the normoxic activation of the hypoxic inductible factor (HIF-1) under the influence of miR-204 in pulmonary arterial hypertension. [Publication Page : A2094]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

[4] S.R. Joshi, et al. Treatment with anti-microRNA145 in an experimental model of occlusive pulmonary arterial hypertension reverses vascular remodeling. [Publication page : A2095]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


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