HTAP

Hypertension pulmonaire et BPCO : du diagnostic à la prise en charge

A09 – Circulation pulmonaire et BPCO

Hypertension pulmonaire et BPCO : du diagnostic à la prise en charge

CHAOUAT Ari, Nancy

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Innovation thérapeutique de l’HTAP

Annuaire de la recherche en pneumologie 

Nom du LaboratoireHypertension Pulmonaire : Physiopathologie & Nouvelles thérapeutiques
N° d'équipeINSERM UMR_S 999 - Equipe 2
Nom du directeur du laboratoirePr Marc HUMBERT
Nom du responsableDr Frédéric PERROS
Courriel du responsablefrederic.perros@inserm.fr
Contacts principaux David MONTANI (david.montani@bct.aphp.fr)
Frédéric PERROS (frederic.perros@inserm.fr)
Marc HUMBERT (marc.humbert@bct.aphp.fr)
Sylvia COHEN-KAMINSKY (sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr)
Fabrice ANTIGNY (fabrice.antigny@u-psud.fr)
AdresseHôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78 rue du Général Leclerc
CP94270
VilleLe Kremlin Bicêtre
PaysFrance
Téléphone01 45 21 79 72
Fax
Site internethttp://www.u999.u-psud.fr/en/unit-u999/research-topics/pah-physiology-topics.html
Mots clésHypertension pulmonaire – génétique – physiopathologie – innovations thérapeutiques – épidémiologie – Maladie veino occlusive - canalopathie
Résuméhttp://www.u999.universite-paris-saclay.fr/fr/presentation-de-l-unite/organigramme.html
Axe principalDes gènes de prédisposition à l'hypertension pulmonaire à la physiopathologie

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Physiopathologie de l’HTAP

Annuaire de la recherche en pneumologie 

Nom du LaboratoireHypertension Pulmonaire : Physiopathologie & Nouvelles Thérapies
N° d'équipeINSERM UMR_S 999 - Equipe 1
Nom du directeur du laboratoirePr Marc HUMBERT
Nom du responsablePr Christophe GUIGNABERT /Pr Marc HUMBERT
Courriel du responsablemarc.humbert@bct.aphp.fr
christophe.guignabert@inserm.fr
Contacts principauxHUMBERT Marc : marc.humbert@aphp.fr
HUERTAS Alice : alice.huertas@inserm.fr
SAVALE Laurent : laurent.savale@gmail.com
TU Ly : ly.tu@inserm.fr
FADEL ELIE : e.fadel@hml.fr
SITBON Olivier : olivier.sitbon@aphp.fr
MERCIER Olaf : o.mercier@hml.fr
CHAUMAIS Marie-Camille : marie-camille.chaumais@universite-paris-saclay.fr
Adresse133 Avenue de la Résistance
CP92350
VilleLe Plessis-Robinson
PaysFrance
Téléphone01 40 9 425 12
Fax01 40 99 42 52
Site internethttp://www.u999.universite-paris-saclay.fr/en/team-1/pah-physiology-topics.html
Mots clésHypertension pulmonaire, dysfonction endothéliale, inflammation, modèles précliniques, remodelage vasculaire pulmonaire, cibles thérapeutiques, iatrogénèse, biomarqueurs, dysfonction ventriculaire
Résumé Notre équipe « Equipe 1 : Dysfonction endothéliale pulmonaire & Innovation thérapeutique » vise à une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’hypertension pulmonaire (HTP) pour une meilleure prise en charge clinique des patients. Avec un répertoire unique d’outils (échantillons humains, modèles in vivo et in vitro) et les principaux acteurs du domaine, notre équipe étudie les mécanismes clés du remodelage artériel pulmonaire afin d’identifier de nouvelles cibles moléculaires pour améliorer et à terme guérir ces désordres cardiovasculaires. Les projets translationnels menés étudient non seulement les rôles des communications intercellulaires entre l’endothélium pulmonaire dysfonctionnel et les autres cellules constituantes de la paroi artérielle mais aussi avec les cellules immunes et inflammatoires. De plus, nous étudions le potentiel de divers facteurs impliqués dans la physiopathologie de l’HTP à représenter de nouvelles cibles thérapeutiques pour soutenir l’innovation thérapeutique dans cette pathologie sévère et incurable. Pour cela, ce travail s’effectue en liens très étroits avec les différents acteurs clés du domaine qui sont représentés par l’ensemble des cliniciens, pharmaciens et chirurgiens du Centre de Référence National de l’HTP (experts en épidémiologie, physiologie, hémodynamique et dépistage précoce) afin de promouvoir le développement de nouvelles approches thérapeutiques médicales et chirurgicales.
Axe principalCibles, ligands et molécules thérapeutiques / Pathologies, mécanismes physiopathologiques, suivi thérapeutique / Molécules, métabolites et marqueurs in et ex vivo

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Découverte de nouveaux gènes dans l’HTAP

Les mutations du gène BMPR2 sont à l’origine de la plupart des formes héritables d’HTAP (hypertension artérielle pulmonaire). Stefan Gräf (Cambridge, Royaume-Uni) a présenté des résultats innovants dans le domaine de la génétique avec la découverte de trois nouveaux gènes impliqués dans les formes héritables d’HTAP.

 

Afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement de l’HTAP, les génomes complets de 1 038 patients atteints d’HTAP (idiopathiques, héritables ou associées à la prise d’anorexigènes) et 6 385 cas contrôles (non atteints d’HTAP) ont été séquencés. Trois nouveaux gènes prédisposant au développement d’une HTAP ont été identifiés : ATP13A3, AQP1, SOX17. Les auteurs ont également confirmé la présence des mutations déjà connues telles que BMPR2, TBX4, ENG, ACVRL1, SMAD9 ou encore KCNK3, et ont confirmé le rôle joué par GDF2 dans le développement de l’HTAP.

Afin d’apporter une validation externe à cette découverte, ces gènes ont ensuite été recherchés spécifiquement dans une cohorte multicentrique américaine et canadienne regroupant 2 850 patients atteints d’HTAP, et une seconde cohorte européenne de 1 633 patients et de 12 927 sujets contrôles. La présence d’une mutation sur le gène SOX17 multipliait par 7,7 le risque de présenter une HTAP (p = 0,03).

Ces découvertes majeures dans le domaine de la génétique ont été publiées le mois dernier dans Nature Communications et pourraient permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques dans l’HTAP.

Athénaïs Boucly, service de pneumologie et soins intensifs thoraciques, hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

D’après la présentation A2732 Novel causative genes for heritable PAH, session B19
Article : Gräf S. Nat Commun 2018 Apr 12 ; 9 (1) : 1416.

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© iSPLF – Mission ATS – MAI 2018

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Atteinte iatrogène des cordes vocales : quand les corticoïdes inhalés, les atropiniques et les antihistaminiques provoquent des fausses notes

Replis muqueux souples pourvus de muscles et de ligaments fibreux, les cordes vocales vibrent au passage de l’air expulsé des poumons. Mais la voix peut dérailler sous l’influence de médicaments Dysphonies, douleurs, raucités, enrouements, voix éraillée, baisse de la tonalité de la voix sont autant de symptômes pouvant être occasionnées par des médicaments, notamment les corticoïdes inhalés. C’est connu et considéré comme banal, mais il arrive que ces symptômes gênent la communication et altèrent la vie sociale. La revue Prescrire revient sur ces troubles iatrogènes parfois aggravés par certains toxiques comme le tabac, l’alcool ou les gaz inhalés.1 Les mécanismes en cause sont multiples : dépôts du médicament sur la muqueuse de l’oropharynx ; sécheresse des muqueuses et diminution de la lubrification des cordes vocales ; inflammations, oedème, hématomes ou nécroses ; paralysie des cordes vocales. Les atteintes des cordes vocales d’origine médicamenteuse apparaissent dans un délai variant de quelques heures à quelques mois après la prise du médicament. L’arrêt du médicament est le plus souvent suivi de guérison, dans un délai variable, de quelques heures à plusieurs mois rappelle la revue Prescrire. Les atteintes sont en général bilatérales. Les corticoïdes inhalés se déposent au niveau de l’oropharynx lors de l’administration, induisant localement des mycoses, une inflammation, un oedème et une myopathie des cordes vocales. Des dysphonies surviennent en cas de candidoses oropharyngées, mais elles sont aussi fréquentes en leur absence. La fréquence des atteintes dépend du dispositif inhalateur, de la forme pharmaceutique (liquide ou poudre), de la dose. Heureusement, l’effet est réversible après arrêt du corticoïde. Quelques rares observations de dysphonies ont aussi été rapportées avec des corticoïdes utilisés par d’autres voies d’administration. D’autres groupes pharmacologiques peuvent être impliqués.2 3  Parmi une longue liste (tableau), citons les atropiniques — inhalés ou non — souvent rencontrés en pneumologie. Les formes inhalées induisent un épaississement des sécrétions, assèchent la muqueuse laryngée, exposant ainsi à une altération du fonctionnement des cordes vocales. Les médicaments utilisés par voie générale ont un effet atropinique,diminuent la sécrétion salivaire. Pour certains de ces médicaments, l’effet atropinique est exploité en thérapeutique : l’atropine, la scopolamine ; des antiparkinsoniens ; les atropiniques utilisés dans diverses douleurs ou dans les incontinences urinaires ; des antihistaminiques H1 utilisés comme antitussifs. La synthèse de Prescrire cite également d’autres médicaments avec effets atropiniques non désirés et gênants comme les antidépresseurs imipraminiques, un antiarythmique : le disopyramide ; un antalgique : le néfopam ; la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; de nombreux neuroleptiques ; la mémantine, utilisée dans la maladie d’Alzheimer. Rappelons aussi que la pseudo-éphédrine, un sympathomimétique utilisé comme décongestionnant nasal, expose à une modification de la voix.

Tableau — Médicaments pouvant occasionner une atteinte

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des cordes vocales (d’après 1)

Corticoïdes Inhalés

Atropiniques, inhalés ou non

Sympathomimétiques

Androgènes, antiestrogène

Antitumoraux, anti-VEGF surtout

Diurétiques, méthyldopa, certains inhibiteurs calciques

Psychotropes

Isotrétinoïne

Diphosphonates

AINS

Triptan

Tobramycine

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Nicolas Postel-Vinay déclare ne pas avoir de lien d’intérêt

InfoRespiration N°141- Octobre 2017

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Selexipag : une mortalité supérieure au placebo ? Oui ? Non ?

La Revue Prescrire rappelle que l’Agence française des produits de santé (ANSM) a diffusé en janvier 2017 une alerte sur des notifications de morts imputées au Selexipag, agoniste de la prostacycline par voie orale autorisé dans certaines hypertensions artérielles pulmonaires. [1. Selexipag : des morts. Rev Prescrire mai 2017 ; 37 (403) : 354.] Le titre de l’alerte était : « Des cas de décès survenus au cours de la phase d’initiation de traitement par Uptravi ont été déclarés en France. »[2.ANSM. Lettre aux professionnels de santé. Mesure de précautions concernant le Selexipag (Uptravi) » janvier 2017 : 1 page.]  Le Selexipag est disponible dans plusieurs pays européens et aux États- Unis d’Amérique et dispose d’une AMM européenne depuis 2016.1 Selon l’Agence européenne du médicament (EMA), il s’agit de cinq morts survenues uniquement en France.
Prescrire souligne que le dossier d’évaluation clinique ayant conduit à l’obtention de l’AMM comporte un essai comparatif, en double aveugle, Selexipag versus placebo, mené chez 1 156 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Durant l’essai, 28 patients du groupe Selexipag sur 574 sont morts (4,9 %) versus 18 patients sur 582 dans le groupe placebo (3,1 %) (p 5 0,08). Selon le rapport d’évaluation de l’EMA, les courbes de survie ont commencé à diverger en défaveur du Selexipag à partir de 18 mois de traitement. À mettre en balance avec ce constat, Prescrire note que le Selexipag a eu un effet minime sur le périmètre de marche des patients — différence moyenne de 12 mètres lors d’un test de marche de 6 minutes —, après 26 semaines de traitement. Les effets indésirables liés à la vasodilatation vont d’un inconfort avec céphalées, rougeurs cutanées et sensation de chaleur à des effets indésirables cardiovasculaires graves tels que hypotension artérielle et crise d’angine de poitrine chez des patients coronariens, en passant par nausées et vomissements, diarrhées, douleurs diverses, syndromes d’allure grippale, etc. Fin 2016, la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) française a conclu que le service médical rendu (SMR) par le Selexipag est insuffisant chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. 2 Selon Prescrire, dans l’état actuel de son évaluation au printemps 2017, ce médicament « devrait être retiré du marché sans
attendre ».  De façon contraire, un message signé du directeur de l’ANSM d’avril 2017 annonce « la levée de la mesure de précaution concernant Selexipag ».3 On y lit que suite à la déclaration en France de cinq cas de décès, l’ANSM avait saisi le Comité européen pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC). En date du 7 avril 2017, le PRAC a conclu que « les données des essais cliniques et la revue des données de pharmacovigilance ne suggèrent pas de surmortalité du Selexipag comparativement aux autres spécialités utilisées par voie orale dans le traitement de l’HTAP ».
On ne sait si l’analyse de Prescrire que nous rapportons plus haut tient compte de cette dernière donnée ; probablement pas, car elle semble postérieure à la date de rédaction. Le débat est à suivre.

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NPV, hôpital Européen Georges-Pompidou

Info-Respiration N°139 juin 2017

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