SAOS

Un médicament pour le traitement du syndrome d’apnées obstructives du sommeil : et si c’était vrai… ??

22 mai 2023

L’étude MARIPOSA apporte de nouveaux résultats très encourageants concernant l’effet à long terme et la tolérance d’une association d’atomoxetin et d’aroxybutynin sur la régression des troubles respiratoires au cours du sommeil.

Après avoir montré l’efficacité d’une association d’atomoxetin (noradrénergique) et d’aroxybutynin (antimuscarinique), lors d’une utilisation de quelques jours sur la réduction de l’index d’apnées hypopnées (IAH) de 28,5/h (10,9 – 51,6) à 7,5 / h (2,4 – 18,8), associée à une réduction significative du ronflement et de la limitation de débit, et avoir évoqué un profil phénotypique des patients répondeurs au traitement 1, il était nécessaire de transformer l’essai sur une étude à plus grande échelle. MARIPOSA est une étude randomisée, contrôlée en 4 bras parallèles réalisée dans 25 centres, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de 2 doses de l’association d’atomoxetin – aroxybutynin (respectivement 75/2.5mg et 75/5mg) à l’utilisation d’atomoxetin 75mg et à un placebo, au cours d’une administration quotidienne pendant 30 jours chez des patients porteurs d’un syndrome d’apnées hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) modéré à sévère. Les patients ont bénéficié d’un enregistrement polysomnographique initialement et à l’issue de la période d’étude. 211 patients ont été inclus dans cette étude (41% de femmes, âge 48 à 60 ans, index de masse corporel 28 à 35.2 kg/m2). La réduction de l’IAH a été comparable dans les 3 groupes respectivement traités par 75/2.5mg, 75/5mg, et atomoxetin seule (20.5 (12.3-27.2) à 10.8 (5.6-18.5) ; 19.4 (13.7-26.4) à 9.5 (6.1-19.3), 19.0 (11.8-28.8) à 11.8 (5.5-21.5) (p<0.01 vs placebo), de même que la réduction de la charge hypoxique (p<0.001 vs placebo). Ces résultats ont été accompagnés d’une amélioration significative des scores cliniques avec, néanmoins, une réduction de l’amélioration de la qualité du sommeil sous atomoxetin seule. Aucun effet indésirable sévère n’a été retrouvé et les effets secondaires communément décrits concernaient la présence de nausées, d’une bouche sèche et d’insomnie. Ces résultats apportent des informations complémentaires capitales avant la mise en place d’une prochaine étude de phase 3 dont on attend les résultats avec beaucoup d’intérêt compte tenu de l’impact attendu dans la prise en charge moderne du SAHOS

Jean-Claude Meurice, Service de Pneumologie, CHU de Poitiers, 86035 Poitiers

D’après la communication de P. Schweitzer et al. A The oral agent AD109 improves objective and subjective outcomes in obstructive sleep apneapatients. Results from the Mariposa study, a randomized controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med2023;207:A1052,(Session A18).

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De nouvelles données en faveur du traitement médical non instrumental du syndrome d’apnées obstructives du sommeil

17 mai 2022

Depuis la publication des premiers résultats favorables de l’utilisation d’une association de 80 mg d’atomoxetin (noradrénergique) et 5 mg d’oxybutynin (antimuscarinique) permettant de démontrer une réduction de 63% des évènements respiratoires nocturnes sous l’effet du traitement, l’index d’apnées hypopnées (IAH) passant de 28,5/h (10,9-51,6) à 7,5/h (2,4-18,8) 1, les auteurs poursuivent leurs travaux exploratoires vis-à-vis de la cible privilégiée de cette thérapeutique.

Dans cette nouvelle étude N. Calianese et al ont évalué les effets du traitement sur le ronflement et la limitation de débit inspiratoire qui représentent à la fois le témoignage et le mécanisme des troubles respiratoires au cours du sommeil, en comparant l’impact d’une dose complète et d’une demi dose par rapport à un placebo. Il s’agit d’une étude contrôlée en double aveugle avec cross over de 3 périodes consécutives de 3 jours réalisée chez 15 patients porteurs d’un ronflement important (>75 dB) sans syndrome d’apnées du sommeil (IAH < 15/h) restés par polysomnographie initiale. L’intensité du ronflement a été réduite de manière identique à pleine dose ou demi dose (−9.3[−19.6,−2.9] dB) et demi dose (−9.0[−17.8,−3.2] dB) représentant une réduction d’amplitude de 2/3 de la valeur initiale (sans effet pour le placebo). De même la limitation de débit a diminué significativement, ainsi que le score clinique rempli par le conjoint

L Gell a présenté des résultats d’une étude complémentaire concernant l’utilisation de cette association chez des patients apnéiques afin d’explorer les mécanismes d’une moins bonne efficacité chez certains patients à l’aide d’un phénotypage réalisé par analyse de collapsibilité des voies aériennes (loop gain) et étude du seuil d’éveil au cours du sommeil. Cette étude complémentaire réalisée chez 19 patients, après 3 jours de traitement, en cross over contre placebo, permet de confirmer que le profil endotypique correspondant à une plus faible collapsibilité associée à une moindre instabilité ventilatoire, un seuil d’éveil plus élevé et une compensation musculaire plus importante représente la population répondant le mieux au traitement, quelle que soit la sévérité de l’index d’apnée hypopnée initial.

Ces résultats tendent à confirmer l’intérêt de cette thérapeutique dans la prise en charge des troubles respiratoires nocturnes, en insistant sur l’importance du phénotypage initial permettant de proposer un traitement adapté au profil des patients.

Jean-Claude Meurice, Service de Pneumologie, CHU de Poitiers, 86035 Poitiers, France

D’après la communication (A2329) présentée dans la session A108 «  Atomoxetine Plus Oxybutynin for Symptomatic Snoring and Airflow Limitation » du 16 05 22, par N Calianese et la communication (A2568) présentée dans la Session B29 « Polysomnographic Endotypes and Atomoxetine-plus-Oxybutynin Efficacy for Obstructive Sleep Apnea » par L. Gell

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L’apport des Big Data pour l’évaluation des facteurs déterminant l’arrêt d’utilisation de la PPC à long terme

20 mai 2021

Bien que la pression positive continue (PPC) représente le principal traitement du syndrome d’apnées obstructives au cours du sommeil (SAOS), utilisée par 1,4 millions de patients en France, son efficacité à long terme reste conditionnée par la qualité de son observance. Par ailleurs, peu d’études se sont intéressées aux causes d’interruption de la PPC.

C’est pour répondre à cette problématique que JL Pepin a analysé des informations issues de la base de données de la Caisse Primaire d’Assurance Maladie de tous les nouveaux patients âgés de plus de 18 ans chez qui une PPC a été débutée au cours de la période de janvier 2015 à décembre 2016. Cette analyse a porté sur les données recueillies en termes de diagnostic du SAOS (ICD-10) et de comorbidités spécifiques (BPCO, diabète, hypertension artérielle (HTA)), ainsi que sur les informations concernant l’utilisation de la PPC.

480.000 patients ont été inclus dans cette étude (âge moyen 59.3±13.6 ans, 65.4% d’homme). L’hypertension, le diabète et la BPCO étaient présents chez 50,7 %, 24,4 % et 4,3 % des patients, respectivement. Les taux d’interruption de la PPC après 1, 2 et 3 ans étaient de 23,1%, 37,1% et 47,7%, respectivement. L’analyse multivariée a permis de retrouver un risque significativement plus élevé d’arrêt de la PPC chez la femme (OR : 1,09 ; IC95%  [1,08-1,10]). De même le risque était significativement plus élevé chez les sujets les plus jeunes (<41 ans) et les plus âgés (>80 ans). Enfin, alors que la présence d’une BPCO (OR : 1,26 ; IC95% [1,23-1,29]) et d’un diabète (OR : 1,10 ; IC95% [1,09-1,11]) étaient significativement associés à un risque plus élevé d’interruption du traitement, la présence d’une HTA représentait un facteur d’utilisation de la PPC sans interruption (OR : 0,95 ; IC95% [0,94-0,96]).

Ces résultats soulignent l’importance de la contribution des comorbidités dans la poursuite du traitement par PPC au long cours ainsi que le rôle prépondérant que pourrait avoir un meilleur phénotypage des patients associé au développement de soins personnalisés.

A partir du poster de JL PEPIN: Rate of CPAP therapy termination in different obstructive sleep apnoea patient phenotypes : Analysis of the french nationwide health claims database. Am J Resp Crit Care Med, 2021; 203: A4736

Jean-Claude Meurice, Service de Pneumologie, CHU de Poitiers, Poitiers

Session TP 133 : Stimulating new research on sleep apnea physiology and pathophysiology

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Télémédecine et pathologies pulmonaires chroniques

20 mai 2021

Alors que la place de la télémédecine restait difficile à déterminer en pneumologie, la pandémie à Covid-19 a réveillé l’intérêt des pneumologues et des patients pour cette forme particulière de médecine permettant au patient de rester à domicile et ainsi d’éviter de fréquenter des lieux à risque pour lui, et au médecin de réguler les flux de patients fréquentant l’hôpital.

Les communications sur le sujet sont donc très nombreuses cette année, allant de la téléexpertise permettant la gestion de patients en réanimation dans des centres moins expérimentés, au télésuivi de patients infectés par la Covid-19 à domicile, par l’intermédiaire d’oxymètres connectés entre autres.
Le syndrome d’apnées du sommeil peut tout à fait être géré du début de prise en charge (consultation initiale et enregistrements télétransmis) jusqu’à la mise en route du traitement par téléconsultations. La PPC est quant à elle télésuivie par le prescripteur ou le prestataire de santé à domicile. Un certain nombre de patients a pu ainsi bénéficier de ce type de prise en charge durant l’année qui vient de s’écouler, permettant de ne pas prendre trop de retard dans les diagnostics et leur traitement. Il ne faut pas, néanmoins, oublier la dimension pluri-disciplinaire de cette spécialité et une consultation avec un examen clinique complet, voire une gazométrie artérielle et une exploration de la fonction respiratoire restent nécessaires dans un grand nombre de cas.
Pour la BPCO, différentes approches de télémédecine sont possibles. La téléconsultation a permis de garder le contact avec certains patients. Des expériences de télé-réhabilitation ont été faites, ainsi que des modules d’éducation thérapeutique en ligne. Les expériences comme celle rapportée par Rydberg et al sont encore balbutiantes. Ce travail préliminaire porte sur 12 patients porteurs de BPCO entre 40 et 80 ans suivis sur 90 jours. Le télésuivi comportait un spiromètre connecté, un oxymètre connecté, un système de rappel de la prise des traitements et un plan d’action permettant un transfert quotidien des données. Sur 12 patients, 9 (75%) étaient des femmes. 7 patients ont terminé l’étude. 70% des patients ont mesuré leur SpO2 5 jours sur 7 (fréquence minimum acceptable), 82% ont réalisé une capacité vitale lente 3 jours par semaine. Si les auteurs sont satisfaits du résultat, on ne peut que souligner le petit nombre de patients très probablement sélectionnés, et encourager des travaux plus larges.
Les téléconsultations peuvent donc permettre de suivre certains patients et certaines pathologies, et ainsi de diminuer le nombre de patients venant à l’hôpital, le tout permettant un moindre risque pour les patients et un moindre coût probablement. Elles ne peuvent néanmoins se substituer totalement à une consultation présentielle. Des télésuivis plus complets avec auto-mesures et questionnaires à domicile sont encore à l’état embryonnaire dans la BPCO, leur applicabilité dans la « vraie vie » étant loin d’être démontrée.
De plus, des barrières existent encore, tant pour des raisons techniques qu’humaines (patient comme praticien). Nul doute que les années futures nous verrons encore aborder ce vaste sujet !

Sandrine Pontier-Marchandise, Service de Pneumologie et unité des soins intensifs– Clinique des Voies Respiratoires, CHU Larrey, Toulouse

D’après les communications suivantes :

Irfan M. Virtual sleep care : technology to facilitate care and improve access for patients at home.
Fan V. COPD self-management, medication education and reconciliation among rural patients : implications of Covid-19.

Session B006 : Challenges, opportunities and lessons learned in virtual care : COVID-19 as a catalyst for change 

Rydberg MG. Implementation of a home monitoring system for COPD patients during the SARS CoV2 pandemic : a feasibility study. Am J Respir Crit Care Med 2021 ;203 :A1732

Session TP020 Telehealth and remote monitoring for pulmonary, critical care, and sleep

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L’intérêt du traitement par PPC dans la prise en charge des complications cardiovasculaires pourrait être relancé.

20 mai 2021

Alors que le syndrome d’apnées obstructives au cours du sommeil est considéré comme un facteur de risque majeur vis-à-vis de nombreuses comorbidités cardiovasculaires, les résultats négatifs des 3 récents essais randomisés contrôlés (SAVE, RICCADSA, ISAACC) visant à évaluer l’efficacité de la PPC en prévention secondaire avaient réduit l’intérêt de ce traitement dans cette indication. Des résultats d’analyses post hoc effectuées sur les 2 dernières études sembleraient apporter un nouvel espoir vis-à-vis de l’efficacité de la PPC chez certains phénotypes de patients.

L’étude RICCADSA 1 n’avait pas permis de retrouver une réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients porteurs d’un syndrome d’apnées du sommeil (SAOS) diagnostiqué à l’occasion d’une récente revascularisation coronarienne, et suivis pendant 5 ans en fonction de l’utilisation ou non d’un traitement par PPC mis en place de manière randomisée. Compte tenu de la mise en évidence récente d’un plus grand risque de complications cardiovasculaires chez des patients présentant une élévation plus importante de la fréquence cardiaque au cours d’apnées et d’hypopnées obstructives, Azarbarzin et al ont repris les données des 226 patients inclus dans l’étude RICCADSA. Ils ont ainsi pu retrouver une réduction significative du hazard ratio (HR) de morbi-mortalité cardiovasculaire sous l’effet de la PPC par rapport aux patients n’ayant pas été traités par PPC, uniquement chez les patients dont le ∆ de fréquence cardiaque faisant suite aux événements respiratoires nocturnes initiaux était le plus élevé, avec un seuil moyen de 10/min.

De même, l’étude ISAACC 2 concernait 1264 patients SAOS présentant une pathologie coronarienne aigüe et ayant bénéficié d’un enregistrement polygraphique dans les 72 heures suivant cet épisode, suivis sur une période de 6 ans en fonction de l’utilisation ou non d’une PPC. Les auteurs avaient retrouvé un taux de survenue de complications cardiovasculaires identique dans les 2 groupes de patients SAOS (98 [15,5%] sous traitement médical seul vs. 109 sous PPC [17,3%] avec un HR de 0.88 (IC 95%: 0,67 à 1,16; p=0,37). L’étude post hoc présentée par Grinek et al. a identifié des groupes de patients, au sein de cette population, présentant une réponse hétérogène vis-à-vis de l’efficacité de la PPC. A partir de ces patients, et en appliquant une recherche automatique basée sur une procédure d’imputation multiple sur le principe de « Model-based recursing partitioning with Cox proportional-Hazard model », il a été possible de faire apparaitre un effet protecteur ou délétère de la PPC sur le pronostic cardiovasculaire. C’est ainsi qu’a été retrouvé un effet bénéfique de la PPC chez un sous-groupe de 189 patients traités par diurétiques (HR 0.58 (IC 95% : 0,32-0,96), alors que chez 259 patients présentant les apnées les plus longues (> 19 sec) et présentant une dyslipidémie, la PPC présentait un effet délétère (HR2,32 (IC 95% : 1,35-4,17).

L’heure n’est pas encore aux conclusions hâtives mais à l’espoir de révéler, à partir d’une sélection plus précise des patients, un effet cardiovasculaire bénéfique de la PPC utilisée au long cours.

Jean-Claude Meurice, Service de Pneumologie, CHU de Poitiers, Poitiers

D’après la communication de : A Azarbarzin : Cardiovascular benefit of CPAP is modified by the sleep apnea related pulse rate response in coronary artery disease patients with nonsleepy OSA : findings from the RICCADSA randomized controlled trial
Et de la communication de S Grinek : Heterogeneous effects of continuous positive airway pressure (CPAP) treatment on cardiovascular outcomes in obstructive sleep apnea (OSA) : application of machine learning in the ISAACC trial

Session B14 “Pathophysiology, cardiovascular disease and Covid – What’s happening in sleep research right now.” du 17 05 21

Sommaire ATS2021

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L’efficacité d’un traitement médicamenteux du syndrome d’apnées obstructives au cours du sommeil se confirme

20 mai 2021

Le développement de la médecine personnalisée, ayant pu mettre en évidence la possibilité d’un traitement du syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) ne nécessitant pas l’utilisation d’une pression positive continue (PPC) dans près de 50% des cas, ouvre la porte à la recherche de traitements médicamenteux efficaces.

Depuis les premiers résultats prometteurs d’une étude pilote 1 au cours de laquelle l’association d’atomoxetin (noradrénergique) et d’oxybutynin (antimuscarinique) avait permis, lors d’une prise unique contre placebo, d’obtenir une réduction de 63% de l’index d’apnées hypopnées (IAH) passant de 28,5/h (10,9 – 51,6) à 7,5 / h (2,4 – 18,8), aucune étude n’avait été réalisée pour confirmer ces résultats à plus long terme. Une étude en cross-over contre placebo a été présentée par E Perger (Milan – Italie) afin d’évaluer les effets d’une association comparable d’oxybutynin et de reboxetine (inhibiteur de recapture de la noradrénaline) sur l’évolution de troubles respiratoires obstructifs contre placebo, en cross-over au cours de 2 périodes successives d’une semaine séparées de 7 à 10 jours de wash-out.

Seize patients ont été inclus dans cette étude. Le principal résultat est une confirmation de l’effet bénéfique de cette association thérapeutique sur la réduction de ces événements obstructifs, avec une réduction de l’IAH de 59% par rapport au placebo. Ceci correspondait, sous l’effet du traitement, à une réduction de plus de 50% de l’IAH dans 81% des cas, ainsi qu’à une normalisation de l’IAH (< 15/h) chez 37% des patients.

Ces résultats apportent un argument fort vis-à-vis de l’efficacité de ce traitement médicamenteux pour lequel des précisions complémentaires sont attendues en termes de phénotypage des troubles respiratoires nocturnes pouvant être accessibles à cette thérapeutique, ainsi que concernant la tolérance au long cours, sous la forme d’étude à plus grande échelle et à plus long terme. Néanmoins, ces résultats confirment l’importance de l’évaluation phénotypique du SAOS et laissent entrevoir des perspectives thérapeutiques médicamenteuses permettant d’éviter le recours systématique au traitement par PPC.

Jean-Claude Meurice, Service de Pneumologie, CHU de Poitiers, Poitiers

D’après la communication de : E Perger : Reboxetine plus oxybutynin for obstructed sleep apnea treatment.

Session B14 “Pathophysiology, cardiovascular disease and Covid – What’s happening in sleep research right now.” du 17 05 21

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