Proteomic profiling reveals autoimmune targets in sarcoidosis

Anna Haggmark et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Mar 1;191(5):574-83

Par Marc Pineton de Chambrun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3M, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Et Guy Gorochov, CERVI, Université Pierre et Marie Curie

Les puces à protéines utilisées depuis quelques années permettent la détection d’un large panel d’autoanticorps éventuellement présent dans le sérum de patients. En effet, ces puces présentent un grand nombre d’antigènes humains pouvant être reconnus avec une bonne spécificité par des auto-anticorps (IgG).

Dans le numéro de mars de l’AJRCCM, Haggmark et al présentent les résultats d’une étude dont le but était d’identifier les cibles antigéniques d’éventuels auto-anticorps chez les malades atteints de sarcoïdose (dont 140 syndromes de Lofgrën).

Méthodes : Trois étapes ont été mises en place pour l’identification des cibles antigéniques. Une première série de 73 lavages broncho-alvéolaires (40 sarcoïdoses, 17 asthmatiques et 16 sujets sains) ont été utilisés pour identifier des cibles antigéniques grâce à des puces à protéines planaires contenant 3072 antigènes différents. Cent trente et un antigènes ont été sélectionnés lors de cette première étape. Des puces à antigènes montés sur microbilles, contenant les 131 antigènes identifiés, ont ensuite été fabriquées et utilisées pour les deux étapes de vérification. Au cours de la première étape de vérification, 345 lavages broncho alvéolaires (279 sarcoïdoses, 17 asthmatiques et 49 sujets sains) et 141 sérums provenant des mêmes sujets (123 sarcoïdoses et 23 sujets sains) ont été testés. Au cours de la seconde étape de vérifications, 22 lavages broncho-alvéolaires (fibroses pulmonaires) et 269 échantillons de plasma (myopathies inflammatoires) ont été testés.

Résultats : Le nombre de cibles antigéniques identifiées était plus important dans la cohorte des sarcoïdoses par rapport aux sujets sains et asthmatiques. Après les phases de vérifications, quatre cibles antigéniques ont été sélectionnées : Zinc finger protein 688 (ZNF688), mitochondrial ribosomal protein L43 (MRLP43), nuclear receptor coactivator 2 (NCOA2) et ADP-ribosylation factor GTPase activating protein 1 (ARFGAP1). Une réactivité contre ces protéines était retrouvée chez respectivement 71, 12, 6 et 40 % des sarcoïdoses, 45, 2, 4 et 41 % des sujets sains, et 53, 0, 12 et 29 % des asthmatiques. La ZNF688 était la cible antigénique avec la plus forte réactivité (56% des prélèvements). La réactivité envers la NCOA2 était plus importante chez les sarcoïdoses non Lofgrën que chez les Lofgrën (11% contre 2%, p = 0,006). Les corrélations entre sérum et lavages broncho-alvéolaires étaient bonnes. La distribution cellulaire des protéines ZNF688 et ARFGAP1 a été évaluée. La ZNF688 et l’ARFGAP1 étaient, entre autres, retrouvées respectivement dans le noyau des cellules ciliées bronchiques et dans le cytoplasme des macrophages alvéolaires. Une réactivité dirigée contre ces quatre antigènes est également fréquemment retrouvée dans le plasma des patients atteints de myopathies inflammatoires.

En conclusion, s’il n’est pas possible de savoir si l’auto réactivité dirigée contre ces protéines est une cause ou une conséquence de la réaction immuno-inflammatoire, les auteurs suggèrent une possible implication de ces cibles antigéniques dans la physiopathologie de la sarcoïdose.

Le commentaire du comité de lecture : S’il est étonnant d’avoir voulu rechercher des auto-anticorps dans une maladie granulomateuse, cet article a le mérite de montrer la faisabilité d’une telle approche, y compris dans la sarcoïdose et de proposer de nouvelles cibles antigéniques. La principale limite de cet article est le peu de spécificité de ces auto-anticorps, compromettant leur potentielle utilisation comme marqueurs diagnostiques.

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Dual-time point whole-body 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT imaging in undiagnosed mediastinal lymphadenopathy: a prospective study of 117 patients with sarcoidosis and TB

Dheeraj Gupta et al. Chest. 2014 Dec; 146(6):e216-20

Par Marc PIneton de Chambrun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Et Michael Soussan, Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny

La sarcoïdose et la tuberculose sont des maladies partageant de nombreuses caractéristiques cliniques et radiologiques. En cas d’atteinte ganglionnaire médiastinale isolée, le diagnostic différentiel entre les deux maladies est difficile, notamment lorsque le malade est originaire d’un pays où la tuberculose est endémique.

Plusieurs études récentes ont soulignées l’intérêt de l’index de rétention (IR) obtenu au cours d’une tomographie par émission de positron au ¹⁸FDG (¹⁸FDG PET/CT) pour différencier les lésions malignes et bénignes. Dans le numéro de décembre de CHEST, Gupta et al ont publié une étude évaluant la ¹⁸FDG PET/CT comme aide au diagnostic différentiel entre sarcoïdose et tuberculose ganglionnaire médiastinales en Inde.

Méthodes : Le protocole l’étude consistait en la réalisation d’une ¹⁸FDG PET/CT avec obtention de l’IR, suivi d’une démarche diagnostique classique (clinique, radiologique et anatomopathologique). Le diagnostic final était établi après un suivi de 6 mois, ce qui permettait de juger l’évolution sous traitement antituberculeux ou corticoïdes.

Résultats : Cent dix-sept malades ont été inclus dans l’analyse finale. Un diagnostic de sarcoïdose ganglionnaire a été retenu chez 88 malades et une tuberculose ganglionnaire a été diagnostiquée chez 29 patients. On retrouvait dans le groupe sarcoïdose, en ¹⁸FDG PET/CT, une fréquence accrue d’hyper métabolismes dans les chaines ganglionnaires para-aortique (63,6% contre 28,6%, p= 0,0001) et inter lobaire (83% contre 55,2%, p=0,002). La présence d’un SUVm précoce > 15 était plus fréquente dans le groupe sarcoïdose (31 patients contre 4, p=0,024).

L’utilisation d’un seuil de SUVm précoce à 15 pour le diagnostic différentiel entre les deux maladies était associée à une sensibilité de 35,6%, une spécificité de 86,2%, une valeur prédictive positive de 88,6% et une valeur prédictive négative de 30,9%.

Conclusion : La ¹⁸FDG PET/CT n’a pas d’intérêt dans l’aide au diagnostic différentiel entre sarcoïdose et tuberculose ganglionnaire médiastinales. Le point fort de cette étude est de montrer que le dual time PET ne sert à rien pour différencier bénin versus malin (les preuves existantes étaient cependant faibles). L’étude n’a pas regardé l’intérêt du critère d atteinte hilaire bilatérale qui a été décrit comme utile pour différencier sarcoïdose et tuberculose ? Enfin, on est étonné du peu d’atteintes osseuses et parotidiennes dans les sarcoïdoses, dont la présence peut servir à orienter vers ce diagnostic.

Outcomes of patients with definite and suspected isolated cardiac sarcoidosis treated with an implantable cardiac fibrillator

Kron J et al. J Interv Card Electrophysiol

Par Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Les atteintes cardiaques de la sarcoïdose sont responsables d’une augmentation du risque de mort subite liée aux troubles du rythme ventriculaires. Une situation particulièrement délicate à diagnostiquer est l’atteinte cardiaque isolée de sarcoïdose.

L’étude présentée ici, rapportée par un centre tertiaire, a voulu s’intéresser aux sarcoïdoses cardiaques dites « isolées », sans atteinte extra-cardiaque de la sarcoïdose, et appareillées avec un défibrillateur implantable. Ces patients sont comparés à des patients ayant une sarcoïdose cardiaque, un défibrillateur implantable et au moins une atteinte extra-cardiaque de la sarcoïdose.

Les auteurs concluent que le risque d’événement rythmique est supérieur dans le groupe de sarcoïdoses cardiaques isolées, car le nombre de chocs appropriés est supérieur dans ce groupe.

Au-delà du nombre impressionnant de sarcoïdoses cardiaques appareillées par un défibrillateur implantable rapporté dans cette étude (n=255), cet article présente plusieurs limitations.

D’une part, dans le groupe de sarcoïdoses cardiaques isolées (et d’ailleurs dans le groupe contrôle également), 1/3 des malades n’a pas de preuve histologique de la sarcoïdose. L’autre élément biaisant cette étude est l’absence de procédure systématisée pour exclure les atteintes extra-cardiaques.

Au total : si cette étude peut suggérer que les sarcoïdoses cardiaques isolées ont un risque rythmique plus important que les sarcoïdoses cardiaques associées à au moins une localisation extra-cardiaque, nombreux biais méthodologiques limitent les conclusions que l’on peut en tirer.

Outcomes in patients with high-degree atrioventricular block as the initial manifestation of cardiac sarcoidosis

Takaya Y. et al.

The American Journal of Cardiology, 2015 May 1 ; 115(9) 1293-7

Par Fleur Cohen Aubart

Cette étude s’est intéressée au pronostic des patients ayant une sarcoïdose cardiaque avec un bloc atrio-ventriculaire (BAV) de haut degré (BAV 2 Mobitz II ou BAV 3).

Cinquante-trois patients consécutifs ayant une sarcoïdose cardiaque remplissant les critères du Ministère Japonais révisés en 2006 étaient inclus, dont 20 avaient une biopsie endomyocardique positive. Dix patients parmi ces 53 patients avaient une atteinte cardiaque isolée de la sarcoïdose.

Parmi les 53 patients, 22 avaient eu un BAV inaugural et les 31 restants avaient eu une tachycardie ventriculaire (TV) ou un épisode d’insuffisance cardiaque comme manifestation initiale de l’atteinte cardiaque.

Les éléments apportés par ces études sont :

1. Le pronostic semble meilleur quand l’atteinte cardiaque est révélée par un BAV de haut degré plutôt que par une TV ou une insuffisance cardiaque. En effet, la survie sans survenue d’un événement majeur (TV soutenue, fibrillation ventriculaire (FV), décès) est meilleure dans ce groupe.
2. Cependant, plus de la moitié (55%) des patients ayant un BAV de haut degré inaugural avaient un événement majeur au cours du suivi, dont 2 FC, 9 TV soutenues et 1 insuffisance cardiaque.
3. L’instauration d’un traitement par corticoïdes ou une diminution de la FEVG n’étaient pas associées à la survenue d’événements défavorables (ni inversement).

Certains patients traités par corticoïdes récupéraient de leur BAV, d’autres non.

L’évolution des examens scintigraphiques (scintigraphie au Gallium ou 18 FDG TEP scanner) était favorable sous corticoïdes chez tous les patients (disparition de la fixation cardiaque).

En conclusion, cette étude rappelle le pronostic globalement défavorable des atteintes cardiaques de la sarcoïdose lorsqu’elles sont révélées par un BAV de haut degré, une TV ou une insuffisance cardiaque. Surtout, elle rappelle la recommandation de grade IIa faite dans le consensus rédigé par la Heart Rythm Society d’implanter un défibrillateur plutôt qu’un pace-maker aux patients ayant une sarcoïdose cardiaque révélée par un BAV de haut degré. La limite de cette recommandation est que le diagnostic soit fait à ce moment-là. L’autre élément important rappelé par cette étude est que la survenue d’événements favorables (TV soutenue, FV, décès) n’est probablement pas diminuée par la corticothérapie et qu’il faut donc estimer et traiter préventivement en implantant un défibrillateur le risque rythmique, indémendamment de la mise en place d’un traitement par corticoïdes.

Au total, si cette étude reste forcément biaisée par son caractère rétrospectif et le « faible » nombre de patients, elle apporte des éléments tout à fait intéressants dans le pronostic des sarcoïdoses cardiaques.

Association of HLA-DRB1 with sarcoidosis susceptibility and progression in African Americans

Levin A.M. et al.

AJRCMB in press

Par Samuel Bitoun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

La sarcoïdose est une maladie liée à une anomalie de réponse du système immunitaire en réponse à un ou plusieurs antigènes.

Le HLA de classe II est impliqué dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T qui sont des acteurs reconnus dans la physiopathologie de la sarcoïdose. Parmi les gènes du HLA de classe II, certains allèles de HLADRB1 sont liés à la résolution de la maladie dans la population caucasienne, en particulier dans le syndrome de Löfgren. Cependant il n’existe pas d’étude sur les allèles de HLA DRB1 dans la population Afro-américaine dans laquelle les sarcoïdoses sont plus sévères. L’objectif de cette étude était double : 1) étudier l’association de HALDRB1 avec la susceptibilité à la sarcoïdose et les phénotype clinique chez les patients Afro-américains 2) utiliser une approche bioinformatique pour déterminer les conséquences fonctionnelles sur l’immunité T médiée.

L’étude a inclus 2744 patients afro-américains (1277 sarcoïdoses et 1467 contrôles). Les Allèles les plus associés à une susceptibilité à la sarcoïdose étaient *11:01, *12:01 (allèle de susceptibilité), et *03:01 (allèle protecteur).

L’association avec l’évolutivité de la maladie a permis d’identifier *03:02 comme favorisant la résolution de la maladie alors que *11:01 était plutôt associé à une maladie persistante à plus de 2 ans.

L’étude de type d’organes atteinte a montré que *03:02 était plus associé à une atteinte cutanée alors que *03:01 étaient moins susceptibles d’avoir une atteinte multi systémique y compris des organes couramment impliqués comme le poumon les yeux et la peau.

Une étude in silico de la liaison préférentielle peptides avec les allèles identifiés identifie que

HLA-DRB1*03:02 a un forte affinité pour la protéine SodA (M.Tuberculosis) et (P. Acnes). De la même façon HLA-D RB1*11:01 se lie préférentiellement avec HSP70 (M. Tuberculosis), et MAP2694 (M. Avium).

En conclusion les allèles *11:01 and *12:01 de HLA–DRB1 confèrent un risque significativement augmenté de sarcoïdose dans la population africaine-américaine. De façon similaire à la population européenne DRB1*15:01 confère un risque plus élevé de maladie persistante. Par contre alors que de *03:01 est lié chez les européens à un risque plus élevé de sarcoïdose mais à une maladie résolutive il est associé à une réduction du risque de sarcoïdose chez les africains américains. L’étude a permis d’identifier l’allèle *03:02 est lui par contre associé à une résolution spontanée de la maladie dans la population étudiée et pourrait permettre d’adapter la stratégie thérapeutique. D’autres études de confirmation sont cependant requises pour pourvoir établir des recommandation sur le traitement de ces patients.