L’interleukine 33 fait partie des alarmines, cytokines inflammatoires sécrétées par l’épithélium respiratoire en réponse à une agression. En se liant à son récepteur ST2, elle active les voies de l’inflammation de type 1 et de type 2.
Itepekimab : un anticorps monoclonal ciblant l’IL-33
Un essai de phase 2 avait montré un signal d’efficacité sur la réduction des exacerbations modérées ou sévères chez des patients anciens fumeurs atteints de BPCO. Les études AERIFY-1 et AERIFY-2 sont deux essais multicentriques de phase 3, randomisés, en double aveugle contre placebo, incluant des patients âgés de 40 à 85 ans présentant une BPCO avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) compris entre 30 et 80% de la théorique et rapportant au moins 2 exacerbations modérées ou 1 exacerbation sévère au cours de l’année précédente malgré une bithérapie ou une trithérapie inhalée, indépendamment du taux d’éosinophiles sanguins. La principale différence entre les deux essais réside dans la population étudiée : seuls des anciens fumeurs étaient inclus dans AERIFY-1 (arrêt du tabac ≥ 6 mois), tandis qu’AERIFY 2 incluait à la fois des fumeurs actifs (n=953) et des anciens fumeurs (n=281). Les résultats présentés au cours de la session B14 par K. Rabe (Allemagne) concernaient uniquement les anciens fumeurs inclus dans les deux études.
Dans AERIFY-1, l’itepekimab était administré toutes les 2 semaines (n=375) ou toutes les 4 semaines (n=377) versus placebo (n=375). Comparativement au placebo, l’itepekimab a montré une réduction significative du taux d’exacerbations modérées ou sévères de 27,1 % (p=0,0019) avec l’administration toutes les 2 semaines et de 20,5 % (p=0,0213) avec l’administration toutes les 4 semaines. En revanche, les résultats d’AERIFY-2 se sont révélés décevants avec une réduction non significative du taux d’exacerbations, que l’itepekimab soit administré toutes les 2 (réduction de 1,6 % p=0,8781) ou toutes les 4 semaines (réduction de 12,4 %, p=0,2176). L’analyse combinée des deux études est également négative. Les résultats sont également mitigés concernant le VEMS puisqu’il n’y avait pas d’amélioration significative à 24 semaines dans AERIFY-1 (différence moyenne vs placebo de 6 mL ; p=0,7453 lors de l’administration toutes les 2 semaines et de 10 mL, p=0,5962 toutes les 4 semaines) et une amélioration minime dans AERIFY-2 (+38 mL ; p=0,0311 lors de l’administration toutes les 2 semaines et +75 mL ; p<0,0001 lors de l’administration toutes les 4 semaines).
Astégolimab : un anticorps monoclonal IgG2 ciblant le récepteur à l’IL33, ST2
Lors de l’ERS 2025, les résultats de l’essai de phase 2b ALIENTO avaient été présentés. L’essai incluait 1301 adultes atteints de BPCO âgés de 40 à 90 ans, tabagiques actifs ou sevrés à plus de 10 paquets-année, ayant un VEMS compris entre 20 et 80%, une dyspnée ≥ 2 selon l’échelle modifiée du Medical Research Council (mMRC) et présentant des exacerbations fréquentes (au moins 2 exacerbations modérées ou sévères sur 12 mois). Il n’y avait aucun critère basé sur l’éosinophilie. Le résultat était positif sur le critère de jugement principal avec une réduction significative du taux d’exacerbations modérées à sévères estimée à 15% dans le groupe astegolimab administré toutes les 2 semaines, versus placebo (p=0,049) et de 39% pour les exacerbations sévères. Ce résultat n’était pas significatif dans le groupe avec une administration toutes les 4 semaines.
A l’ATS, les résultats de l’essai de phase 3 ARNASA et de l’analyse combinée d’ALIENTO et ARNASA ont été présentés par A. Papi (Italie) et J.A. Wedzicha (Royaume-Uni). ARNASA, qui incluait 1375 patients atteints de BPCO avec des critères similaires à ceux cités ci-dessus, était négatif avec une réduction non significative du taux d’exacerbations de 15% lors de l’administration toutes les 2 semaines (p=0,0675). En revanche, l’analyse combinée des deux essais montrait une réduction significative de 14,7% des exacerbations lors de l’administration toutes les 2 semaines (p=0,0077) et de 12,3% toutes les 4 semaines (p=0,0265). La réduction des exacerbations sévères était de 32% (p=0,0028). Les analyses en sous-groupes suggéraient une efficacité plus marquée de l’astegolimab chez les patients ayant présenté plus de 2 exacerbations l’année passée (-21%), une obstruction modérée (GOLD 2, -27%) et en l’absence de bronchite chronique (-22%). L’efficacité ne semblait pas influencée par l’éosinophilie sanguine à l’inclusion ni par le statut tabagique. Les auteurs ont avancé plusieurs hypothèses pour expliquer les résultats de ces analyses en sous-groupes. Les alarmines interviendraient précocement dans la cascade inflammatoire et joueraient un rôle moindre sur la composition du mucus, ce qui pourrait expliquer une efficacité plus importante en l’absence de bronchite chronique et chez les patients présentant plus de 2 exacerbations par an. Ils évoquent également la possibilité d’une utilisation plus précoce des biothérapies dans la prise en charge de la BPCO, à un stade où l’obstruction bronchique reste modérée.
Enfin, alors qu’un communiqué de presse publié fin mars 2026 rapportait des résultats positifs des essais TITANIA et OBERON évaluant un autre anti-IL-33, le tozorakimab, dans la BPCO, ces résultats globalement contrastés soulignent la difficulté persistante à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier des biothérapies.
Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac
D’après les communications orales : Jadwiga A. Wedzicha. Astegolimab decreases exacerbation risk in patients with COPD with frequent exacerbations, irrespective of blood eosinophil count: Pooled analysis of the pivotal randomized trials ALIENTO and ARNASA (session B15)
Klaus F. Rabe. Efficacy and safety of itepekimab in former smokers with chronic obstructive pulmonary disease: AERIFY 1 and AERIFY2 trials. (session B14)
Alberto Papi. Astegolimab for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in patients with a history of frequent exacerbations: The phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter ARNASA Trial (session B15)
