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Un cas de pneumonie organisée bilatérale induite par une association anti-CTLA-4 + anti-PD-L1 a été décrit. Pour limiter le risque de rechute il semble nécessaire de maintenir les corticostéroïdes à pleine dose.

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI) sont actuellement en plein développement en cancérologie, notamment, dans les cancers pulmonaires non à petites cellules (CPNPC) métastatiques où le nivolumab (anti-PD-1) a obtenu son AMM. Les anti-CTLA-4 et les anti-PD-1/anti-PD-L1 peuvent induire des effets indésirables d’origine immune (irAE) dont des pneumonies d’incidence rare (environ 1-5 % des patients en essai sous anti-PD-1 ; 3 à 6 % des patients sous anti-CTLA-4 + anti PD-1) mais pouvant être d’issue fatale.

Le traitement des irAE est basé sur l’arrêt au moins temporaire des ICI, souvent associé aux corticostéroïdes (CS) systémiques d’efficacité mal connue. A. Zider, et al. rapportent le premier cas de pneumonie organisée bilatérale, induite par une association anti-CTLA-4 + anti-PD-L1 chez un patient porteur d’un CPNPC métastatique stable à 7 mois de traitement, et caractérisée par une réponse à la prednisone (1mg/kg/j), mais une récidive rapide lors de la diminution de moitié de la dose des CS après 3 semaines. Malgré une réaugmentation à pleine dose des CS, l’évolution était défavorable puis fatale. Les auteurs insistent donc sur la nécessité d’un traitement prolongé par CS à pleine dose, la demi-vie des ICI étant ≥ 2-3 semaines, pour limiter le risque de rechute.

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Arnaud Scherpereel

D’après AD Zider, O Fried, K Ruchalski, A Gutierrez, D Wong, and JW Goldman. Pneumonitis secondary to combination ctla-4 and pd-l1 inhibitor therapy : a case report. Session A45 – Lung disease associated with biological therapy and Immunotherapy : case reports ; A1603.

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Selon les recommandations actuelles en France, les patients avec un mésothéliome pleural malin (MPM) doivent bénéficier d’une radiothérapie prophylactique (RTP) des orifices ou cicatrices dans les 6 semaines après une chirurgie ou un geste invasif de la plèvre, pour prévenir l’apparition de nodules tumoraux de perméation liés à la procédure (NTP). Mais la RTP est très controversée, justifiant l’essai britannique « SMART ».

N.A. Maskell a présenté les résultats de cet essai multicentrique incluant 203 patients randomisés (1 : 1) entre surveillance et RTP (3x21Gy) dans les 35 jours après geste pleural invasif. Les sujets étaient surtout PS 0-1 et avec un MPM épithélioïde (70 % cas dans les 2 groupes). Il n’y avait pas de différence significative pour l’incidence de NTP dans les 12 mois post-RTP (1^er objectif) entre le groupe RTP vs observation : 9/102 (8,8 %) vs 16/101 (15,8 %) ; p = 0,141. De plus, il n’y avait pas non plus de différence significative pour les critères secondaires (qualité de vie, douleur…). Cependant, l’analyse en sous-groupes montre que les patients avec un MPM épithélioïde, et/surtout ceux bénéficiant d’une chimiothérapie, auraient un bénéfice de la RTP — peut-être d’autant plus que le geste pleural aura été large. Enfin, une deuxième analyse tenant compte uniquement des patients sans déviation au protocole démontre un intérêt significatif de la RTP… Cela incite au moins pour ces sous-groupes, à attendre les résultats de l’autre essai randomisé « PIT » en cours (UK), et les nouvelles recommandations européennes (ERS/ESTS/EACTS/ESTRO) en 2017 pour le MPM avant de mettre définitivement la RTP au placard !

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Arnaud Scherpereel

D’après la session B14 — High impact late-breaking clinical trials. A2863 « Surgical and large bore pleural procedures in malignant pleural mesothelioma and radiotherapy trial (SMART Trial) – An RCT evaluating whether prophylactic radiotherapy reduces the incidence of procedure tract metastases.» D’après : NA Maskell, et al. AJRCCM 2016 ; 193 : A2863. — AO Clive, et al. Lancet Oncol 2016 (sous presse)

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Le diagnostic d’un exsudat ou d’un transsudat nécessite le dosage de paramètres biologiques (protides, LDH) dans la plèvre et dans le sang. Depuis le travail princeps de Light en 1972, plusieurs équipes se sont évertuées à trouver des critères plus performants pour classer les épanchements pleuraux liquidiens. Sans grand succès, il faut bien l’avouer. Une équipe québécoise a relevé le défi et a présenté à M. Light lui-même les résultats de son travail.

L’idée de P.A. Lépine, et al. (Laval, Québec) était très simple : reprendre les données de 311 ponctions pleurales consécutives réalisées dans leur hôpital entre avril 2014 et mars 2015 et déterminer si des paramètres uniquement dosés dans le liquide pleural permettaient de distinguer correctement les exsudats des transsudats, par comparaison aux classiques critères de Light. Quatre combinaisons ont été testées et leurs performances diagnostiques analysées.

Dans cette série qui comportait 269 exsudats et 42 transsudats, les critères de Light ont eu une sensibilité de 91 % (IC 95 % : 87-94 %) et une spécificité de 76 % (IC 95 % : 60-87 %) alors que la combinaison « LDH pleuraux > 134 U/l ou cholestérol pleural > 1,04 mmol/l » a montré une sensibilité de 97 % (IC 95 % : 94-99 %) et une spécificité de 79 % (IC 95 % : 63-89 %), avec un rapport de vraisemblance positif à 4,5 (IC 95 % : 2,5-8,1) et un rapport de vraisemblance négatif à 0,04 (IC 95 % : 0,02-0,08). Ces performances ont été jugées comme comparables par les auteurs, avec l’avantage évident de ne pas nécessiter de dosage sanguin pour la nouvelle combinaison testée. Elles n’ont toutefois pas réussi à convaincre M. Light de faire évoluer ses critères lors de sa visite devant le poster en question. Mais l’histoire sera probablement à suivre dans les années qui viennent pour peu que d’autres équipes puissent confirmer ces résultats et, surtout, les évaluer de manière prospective.

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François-Xavier Blanc

D’après la communication de P.A. Lépine, et al. (Time to reconsider Light’s criteria for pleural effusion) au cours de la session [B36] Pleural disease : clinical studies. Am J Respir Crit Care Med 193 ; 2016 : A3251

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Les pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques (PII) se distinguent des pneumopathies interstitielles diffuses associées à une connectivite par un moins bon pronostic, en particulier en raison d’une absence ou d’une moins bonne réponse au traitement corticoïdes et immuno-suppresseurs. La possibilité d’une connectivite associée est donc un enjeu thérapeutique important.

Le diagnostic de pneumopathie interstitielle idiopathique (PII) et en particulier de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) requiert la recherche d’une connectivite. ^{1 2} Dans certains cas, il existe des signes cliniques, des auto-anticorps et/ou une présentation de l’imagerie très évocatrice sans connectivite déterminée. Une définition de ces situations a été établie et proposée en 2015. ³ Ces PID sont regroupées sous l’acronyme d’IPAF (Interstitial Pneumonia with Auto-immune Features).

Une étude monocentrique américaine a identifié de 144 patients répondant aux critères d’IPAF ⁴ parmi 422 dossiers de PII. L’âge moyen est de 63 ans avec une prédominance féminine (52 %), la quasi-totalité des patients ont des crépitants et un hippocratisme digital est présent chez 18 %. Les patients ayant une IPAF ont une survie comparable aux patients ayant une FPI et significativement plus basse que les patients ayant une connectivite. Sur le scanner thoracique, une pneumopathie interstitielle commune (PIC) est retenue dans plus de la moitié des cas (54 %) après consensus entre deux radiologues. Ce groupe de patients a une survie comparable aux FPI alors que les IPAF ayant une présentation TDM différente (non-PIC) ont une survie comparable aux patients ayant une connectivite. Ces résultats confirment l’impact pronostic du diagnostic d’UIP même si une cause est retrouvée.

Dans la même session, ⁵ les auteurs ont présenté la réponse au traitement immunosuppresseur et corticoïde au sein de cette cohorte. Cent deux patients ayant un suivi longitudinal ont été analysés. Parmi eux, 49 % ont reçu un traitement. On constate une stabilisation de la fonction respiratoire chez les patients traités par rapport à ceux n’ayant rien reçu. Si la corticothérapie n’est pas associée à une augmentation de la mortalité, elle est par contre significativement plus élevée chez les patients recevant de l’azathioprine ou des traitements combinés. Cette étude rétrospective ne permet pas de tirer des conclusions quant au traitement exact des IPAF. Cependant un bilan exhaustif à la recherche d’arguments en faveur d’une connectivite peut permettre, après discussion multi-disciplinaire d’identifier des patients qui pourrait bénéficier d’un traitement corticoïde ou immunosupppresseur.

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Diane Bouvry

 

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Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expose à une mortalité encore élevée, de l’ordre de 40 à 50 %. Sa prise en charge repose principalement sur des techniques de suppléance (ventilation mécanique protectrice, décubitus ventral…) mais peu d’études ont cherché à prévenir sa survenue. Sa physiopathologie implique des mécanismes inflammatoires où le rôle des plaquettes, plus récemment étudié, pourrait être non négligeable, à la fois dans l’initiation et la résolution de l’agression pulmonaire aiguë. Il apparaît donc pertinent d’évaluer l’intérêt des antiagrégants plaquettaires tels que l’aspirine dans la prévention médicamenteuse du SDRA.

Un essai prospectif randomisé multicentrique (16 centres) de phase 2b, mené en double aveugle contre placebo a ainsi évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’aspirine pour prévenir la survenue du SDRA. Parmi 7 673 patients à risque de SDRA (lung injury score ≥ 4) à l’admission aux urgences, 390 ont reçu de l’aspirine (n = 195) ou le placebo (n = 195) dans les 24 heures, à raison d’une dose de charge de 325 mg puis 81 mg/j jusqu’à J7, la sortie ou le décès du patient. Les deux groupes n’étant pas différents à l’état de base, le risque de survenue d’un SDRA à J7 (critère de jugement principal) était comparable, respectivement de 20 (10,3 %) vs 17 (8,7 %) patients (différence : 1,5 ; 90 % CI : −3,8 à 6,8 ; p = 0,53). Aucune différence non plus n’était observée entre les deux groupes pour les critères secondaires de jugement (nombre de jours sans ventilation à J28, durées de séjour, mortalité à J28 et 1 an, saignement).

L’aspirine apparaît donc inefficace pour réduire la survenue d’un SDRA chez des patients à risque traités précocement (< 24 heures). Ces données négatives ne devraient malheureusement pas permettre de pousser plus loin la recherche par une étude plus large de phase 3 dans cette stratégie médicamenteuse préventive.

 

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Christophe Girault

Kor DJ, et al. Effect of aspirin on development of ARDS in at-risk patients presenting to the emergency department. The LIPS-A randomized clinical trial. JAMA 2016 ; online first 05-15-2016 doi :10.1001/jama.2016.6330

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La qualité du sommeil en réanimation est un sujet fréquemment étudié ces dernières années.

Une équipe New-Yorkaise a inclus 50 patients bénéficiant d’une polysomnographie. Tous les patients avaient une architecture du sommeil perturbée, mais la fragmentation appréciée par le rapport des ondes sigma/ondes alpha, était plus importante dans le groupe de patients décédés (32 % de la population) (rapport 0,62 ± 0,11 dans le groupe survivant versus 0,54 ± 0,09 dans le groupe décédé, p = 0,0097).

De façon assez surprenante, l’ambiance lumineuse ne semble pas avoir d’influence sur la fragmentation du sommeil. Même si les travaux portent sur de petits nombres de patients, les résultats convergent tous dans le même sens.

De même, les études visant à limiter les agressions lumineuses ou sonores ne montrent pas d’effet sur le devenir des patients. Une étude française randomisée portant sur 52 patients a consisté à faire porter des masques et des bouchons d’oreilles à un groupe de patients comparé à un groupe contrôle. Aucune différence significative n’a été constatée sur l’architecture globale du sommeil entre les deux groupes ; le seul élément significatif étant moins d’éveils prolongés dans le groupe ayant des bouchons d’oreilles, mais un tiers d’entre eux les abandonnait durant la nuit.

Il reste donc un long chemin à parcourir pour déterminer quels sont les éléments spécifiquement impliqués dans la fragmentation du sommeil en réanimation et pour y apporter une réponse efficace.

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Sandrine Pontier-Marchandise

D’après les posters de PC Shah, et al. Am J Respir Crit Care 193 ; 2016 : 3095 et A Demoule, et al. Am J Respir Crit Care 193 ; 2016 : 3102.

 

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Si la place de la réhabilitation respiratoire est parfaitement définie dans la prise en charge de la BPCO, de plus en plus de preuves viennent étayer sa sûreté et son efficacité dans des maladies respiratoires plus rares.

Tonelli (Modène, Italie) rapporte l’efficacité de la réhabilitation respiratoire chez 40 patients porteurs de pneumonies interstitielles diffuses (âge moyen : 66,8 ans, BMI moyen : 28,1 kg/m²). Ont été inclus prospectivement différentes étiologies (24 FPI et 16 non-FPI) et différents stades de gravité (VEMS : 78,7 ± 20,7 %, DLCO : 45,5 ± 20,9 %, 30 % des patients sous oxygénothérapie au long cours).

L’efficacité de la réhabilitation respiratoire, évaluée par la distance parcourue au test de marche des 6 minutes et par le questionnaire de Saint-Georges, n’est corrélée ni au diagnostic étiologique ni aux différents paramètres fonctionnels respiratoires.

W. Lowder (Houston, États-Unis) rapporte son expérience chez 11 femmes de 27 à 59 ans atteintes de lymphangioleiomyomatose (9 formes sporadiques, 2 formes associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville). Les patientes bénéficient d’un programme de réhabilitation respiratoire personnalisé à raison de 2 séances par semaine avec des exercices originaux (course, sauts ou, Texas oblige, soulever de roues de tracteur). Les capacités d’exercice ainsi que la consommation en oxygène (VO_2max), évaluées tous les 3 mois pendant un an, sont améliorées. La densité minérale osseuse du corps entier comme des vertèbres lombaires est également améliorée.

Cette étude est la première à montrer une tendance à l’amélioration des fonctions respiratoires : le peak flow augmente de 5,0 ± 2,1 à 6,2 ± 1,4 l tandis que le VEMS augmente de 87,3 ± 24,5 % à 93,8 ± 24,3 % (p = 0,15).

N.R. Morris rapporte les effets de la réhabilitation respiratoire sur la fonction du ventricule droit chez 10 patients porteurs d’une HTAP (âge moyen : 47 ± 12 ans, 8 HTAP idiopathique, sous double ou triple thérapie). La fonction du ventricule droit est évaluée avant et 10 semaines après un programme de réhabilitation respiratoire classique (endurance sur ergocyclomètre et tapis de marche, 40 minutes, 2 séances par semaine) par la mesure du volume d’éjection et de la fraction d’éjection du ventricule droit en IRM au repos puis au cours d’un exercice sous-maximal (46 ± 7 Watts) sur un cycloergomètre compatible. Aucune complication de la réhabilitation respiratoire n’est rapportée. Le volume d’éjection (72 ml avant contre 86 ml après, p < 0,05) et la fraction d’éjection (49 % avant contre 54 % après, p = 0,05) du ventricule sont améliorés à l’exercice. Il n’y a pas de modification des données échographiques : la PAP systolique est de 59 ± 21 mmHg avant contre 52 ± 10 mmHg après, le TAPSE est de 20 ± 5 mm avant contre 18 ± 3 mm.

En conclusion, les indications de la réhabilitation respiratoire s’étendent, avec des preuves de sûreté et d’efficacité encore faibles. Ces patients nécessitent probablement des programmes adaptés de réentrainement dont les modalités restent à préciser.

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Marjolaine Georges

D’après les posters 1498, 1500 et 1508 Session A69 Pulmonary rehabilitation in pulmonary hypertension, interstitial lung disease and other conditions : what’s new ?

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