Chimioprophylaxie antituberculeuse : des résultats qui pourraient bien changer la donne
La prévention médicamenteuse recommandée depuis de nombreuses années – et plus que jamais – par l’OMS [1] pour réduire le risque de passage de la tuberculose infection à la tuberculose maladie reste très peu utilisée dans le monde, notamment, en raison des craintes liées au risque de mauvaise observance, d’induction de résistance, de problèmes de tolérance ou de durée de protection limitée dans le temps. Une grande partie des réticences liées à l’utilisation de cette prévention qui a, par ailleurs, largement fait ses preuves réside dans le fait que le traitement préconisé est long, classiquement de six à neuf mois (monothérapie par isoniazide). Si l’on veut accélérer le développement de la chimioprophylaxie antituberculeuse, il est donc probablement nécessaire de raccourcir cette durée de traitement. Lors de ce congrès de l’American Thoracic Society, T.R. Sterling a rapporté les résultats définitifs de l’essai multicentrique PREVENT TB financé par le CDC et qui a fait l’objet d’un communiqué de presse le 16 mai 2011 [2]. Réalisée très majoritairement aux États-Unis, pays à faible prévalence de tuberculose (3,8 cas pour 100 000 habitants en 2009), cette étude a duré neuf ans (inclusions débutées en juin 2001 ; suivi terminé en septembre 2010) et a inclus 8 053 participants dont 7 731 ont été analysés en intention de traiter modifiée. Seuls 3 % des participants étaient infectés par le VIH. Pour pouvoir être inclus, les sujets devaient, notamment, être âgés d’au moins 2 ans, avoir une IDR positive et aucune suspicion de tuberculose maladie. L’objectif principal de l’étude était de démontrer qu’un traitement « court » de trois mois n’était pas inférieur au traitement classique de neuf mois. Le traitement court consistait en une association d’isoniazide (15 à 25 mg/kg, sans dépasser 900 mg) et de rifapentine 900 mg (rifamycine à demi-vie longue synthétisée en 1965) administrées chacune en une seule prise supervisée par semaine tandis que le traitement classique ne comportait que de l’isoniazide (5 à 15 mg/kg sans dépasser 300 mg) administré de manière journalière sans supervision. Ainsi, les patients du bras court ont reçu 12 doses de traitement alors que ceux du bras long devaient ingérer 270 doses. Le résultat principal de l’étude est que 15 des 3 745 patients ayant reçu le traitement de neuf mois ont développé une tuberculose durant les 33 mois de suivi alors que seulement 7 des 3 986 patients du bras court ont développé une tuberculose, permettant de conclure à la non-infériorité du schéma thérapeutique de trois mois. Ce traitement court a, par ailleurs, été mieux suivi par les participants puisque 82 % l’ont terminé alors que seulement 69 % des patients ont terminé le traitement classique de neuf mois. La toxicité hépatique a été moins importante avec le traitement court (0,6 %) qu’avec le traitement classique (3,0 %) (p < 0,0001). Il en a été de même pour les autres effets indésirables liés ou non aux médicaments de l’étude. En revanche, 4,7 % des patients du bras court ont arrêté définitivement leur traitement en raison d’effets secondaires, ce qui était supérieur aux 3,6 % retrouvés dans le bras long (p = 0,004). Enfin, le nombre de décès a été comparable dans les deux bras : 31 (0,8 %) dans le bras court, vs 39 (1,0 %) dans le bras long (p = 0,22). T.R. Sterling a conclu sa communication orale en affirmant que le schéma de trois mois comportant une prise supervisée hebdomadaire d’isoniazide et de rifapentine constituait une réelle alternative au traitement classique de neuf mois avec prise quotidienne d’isoniazide. De nouvelles recommandations conjointes entre l’ATS, le CDC et l’IDSA devraient voir le jour dans un à deux ans pour prendre en compte ces nouvelles données particulièrement intéressantes. Les implications pratiques risquent d’être nombreuses dans les années à venir. L’importance de la supervision des prises médicamenteuses mérite d’être fortement soulignée ici. Il conviendra, enfin, de rester tout particulièrement vigilant quant au risque d’effets indésirables pouvant aboutir à un arrêt prématuré du traitement.
[1] 1. http://whqlibdoc.who.int/publicatio…
[2] 2. http://www.cdc.gov/nchhstp/newsroom…
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Résumé rédigé par F.X. Blanc d’après la communication de T.R. Sterling, Nashville, États-Unis
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Vers un dépistage systématique du cancer pulmonaire ?
Les résultats de l’essai NLST (National Lung Screening Trial) annoncés par le National Cancer Institute en novembre dernier font débat. Cet essai est le premier essai randomisé à comparer deux modalités de dépistage du cancer pulmonaire, soit par radiographie pulmonaire, soit par scanner thoracique à faible dose, réalisés une fois par an, trois ans de suite, avec un suivi de cinq ans minimum, sur une population cible à risque (fumeurs repentis ou actifs > 30 Pa, de 55 à 74 ans, exclusion des patients aux antécédents de cancer pulmonaire). Les nodules de plus de 4 mm faisaient l’objet d’un suivi et/ou d’investigations complémentaires. Plus de 50 000 patients ont été randomisés. L’objectif de l’essai, la mise en évidence d’une réduction de 20 % de la mortalité par cancer pulmonaire dans le bras « scanner » par rapport au bras « radio », a été atteint avant même la fin programmée du suivi (247 contre 309 décès/100 000 personnes-années,p = 0,004). Il s’agit donc du premier essai montrant de façon solide l’efficacité d’une politique de dépistage du cancer pulmonaire. Beaucoup de questions restent en suspens : quel est le rapport coût-efficacité d’une telle mesure étendue dans le temps ? Faut-il redéfinir et mieux préciser les patients « à risque » (patients BPCO) ? Quel est l’impact sur la santé d’un scanner annuel, même à faible dose ? Peut-on identifier de meilleurs critères de malignité des nodules détectés (utilisation des mesures volumétriques) ? Les résultats complets de l’étude, qui devraient paraître prochainement dans le New England Journal of Medicine, ceux du consortium d’études européennes en cours (notamment, l’étude NELSON) attendus pour l’année prochaine, ainsi que la création par l’International Association for Study on Lung Cancer d’une task force chargée d’émettre des recommandations sur l’application à large échelle du dépistage du cancer pulmonaire par scanner, devraient faire avancer ce débat.
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Résumé rédigé par A. Cortot d’après la communication de D.R. Aberle, MD, Los Angeles, États-Unis
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Macrolides au long cours : existe-t-il une place chez les patients BPCO ?
E Connett et coll. ont effectué une analyse post-hoc des données de l’étude prospective contrôlée randomisée azithromycine 250 mg par jour versus placebo. Les auteurs montrent que l’efficacité des macrolides à diminuer la fréquence des exacerbations dans la BPCO est essentiellement retrouvée chez les patients âgés de 65 ans et plus, de sévérité GOLD II et ex-fumeurs. La présence d’un traitement de fond par CSI, LABA et LAMA diminue l’intérêt du traitement par macrolides.
Attention ! Il est trop tôt pour extrapoler ces données à la pratique clinique. Les orateurs ont formellement mis en garde contre des prescriptions trop précoces puisque ces résultats sont issus d’une analyse post-hoc et nécessitent d’être contrôlés par des études construites pour évaluer ces critères, avec en particulier des effectifs adéquats
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Résumé rédigé par A. Cuvelier d’après la communication de J.E. Connett, Minneapolis.
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Les macrolides au long cours pourraient diminuer la fréquence des exacerbations de la BPCO
RK Albert et coll. ont étudié l’intérêt d’ajouter de l’azithromycine (250 mg/j) pendant 12 mois au traitement de fond habituel chez 1 117 patients BPCO GOLD II à IV. Il s’agit de la plus vaste étude contrôlée randomisée chez des patients à risque d’exacerbations. Les auteurs ont retrouvé une diminution très significative du risque d’exacerbations dans le bras traité (RR = 0,73 ; IC95 % 0,63-0,84 ; p < 0,0001) avec un délai médian de survenue de la première exacerbation de 266 vs 174 jours (p < 0,008). Ces résultats étaient associés à une amélioration de la qualité de vie et à une réduction significative des consultations médicales non programmées. Il a, par contre, été relevé une augmentation significative d’anomalies auditives à l’audiogramme ainsi que une augmentation de la fréquence de bactéries résistantes aux macrolides. Celles-ci apparaissent dans le premier mois de traitement.
Cette étude confirme une étude préliminaire de Seemungal et coll (Am J Respir Crit Care Med 2008) qui avaient retrouvé des résultats similaires avec l’érythromycine 250 mg deux fois par jour. Il est impossible de dire si l’effet clinique est lié aux propriétés antibiotiques des macrolides ou à leurs effets immunomodulateurs ou anti-inflammatoires.
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Résumé rédigé par A. Cuvelier d’après la communication de R.K. Albert, Aurora.
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Au cœur du phénotype « fréquents exacerbateurs » de la BPCO
Les patients atteints de BPCO et sujets à de fréquentes exacerbations (≥ 2/an) ont un mauvais pronostic. Les caractéristiques de ces patients commencent à être mieux connues, par exemple le phénotype « hypersécréteur ». Chez 370 patients hospitalisés pour exacerbation de BPCO, KV Shenoy et coll. montrent que le CIIS (cardiac infarction injury score) ≥ 20 est également un facteur indépendamment associé à une fréquence accrue des exacerbations (1,37 versus1,07/patient/an).
Le CIIS est un outil épidémiologique basé sur l’analyse de 12 paramètres électrocardiographiques qui prédit le pronostic cardiovasculaire dans la population générale et la morbimortalité au cours de la BPCO. Une atteinte cardiovasculaire objective permet donc d’identifier un phénotype particulier des patients BPCO qui font souvent des exacerbations.
Ce travail nous rappelle que le pneumologue doit penser à effectuer une évaluation cardio-vasculaire précoce chez les patients BPCO fréquents exacerbateurs, afin d’intensifier le suivi et la prise en charge de ces patients. Sur le plan physiopathologique, plus les exacerbations sont répétées, plus elles augmentent la probabilité de survenue de lésions cardiaques, mais il est également probable que la présence d’anomalies cardiovasculaires est mal identifiées chez nos patients, et donc en particulier chez les exacerbateurs fréquents.
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Résumé rédigé par A. Cuvelier d’après la communication de K.V. Shenoy et coll., Philadelphie.
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Un premier marqueur pour un traitement personnalisé de l’asthme ?
Les études de phénotypage commencent-elles à porter leurs fruits ? Depuis quelques années, une grande partie des communications se rapportant à l’asthme à l’ATS ont pour sujet le phénotypage des patients, dont l’objectif ultime est de pouvoir proposer un jour un traitement « à la carte » à chaque patient.
Étudiant l’expression génique de cellules épithéliales bronchiques de sujets asthmatiques obtenues par brossage, PG Woodruff (San Francisco) avait déjà mis en évidence en 2009 [1] l’existence d’un groupe de patients chez qui l’expression de certaines cytokines Th2 (IL-5 et IL13 notamment) était particulièrement élevée. Dans ce même groupe de patients, il avait été noté que l’expression épithéliale de la périostine, protéine régulée par l’IL-13, était également augmentée. Fait intéressant, ce groupe dit « Th2 », présentait une bonne réponse aux corticoïdes inhalés (amélioration du VEMS), contrairement au groupe « non Th2 ». Ce premier travail laissait donc entrevoir la possibilité de sélectionner des patients répondeurs à la corticothérapie.
Depuis, on a en effet corrélé le taux de périostine, mesuré simplement par test ELISA, à la réponse à la corticothérapie inhalée chez des asthmatiques légers à modérés. De plus, dans un travail étudiant sur une courte période l’effet d’un anticorps anti-IL13 sur la réactivité bronchique, on retrouvait de manière identique un taux élevé de périostine chez les patients répondeurs. Enfin, poursuivant l’analyse génomique initiale, les auteurs ont mis en évidence une expression importante de 16 gènes de la voie des eicosanoides dans le groupe des patients ayant une forte expression de périostine. La suite logique serait donc de bloquer sélectivement cette voie métabolique dans ce sous-groupe de patients.
Ces données demandent bien sûr à être confirmées, mais on imagine facilement que la mesure du taux de périostine pourrait à l’avenir être un marqueur simple de la réponse à différents traitements. L’heure de la médecine personnalisée approche-t-elle ?
[1] Woodruff PG et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Sep 1 ; 180(5) : 388-95. Epub 2009 May 29.
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Résumé rédigé par C. Taillé d’après la communication de P.G. Woodruff, San Francisco.
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Diagnostic de la tuberculose pulmonaire chez l’enfant : enfin du nouveau !
La tuberculose pulmonaire est plus difficile à diagnostiquer chez l’enfant que chez l’adulte, notamment en raison d’une plus grande négativité des examens microscopiques directs sur les produits d’expectorations [1] Une équipe d’Afrique du Sud a eu l’idée d’utiliser le nouvel outil Xpert MTB/RIF [2] [3] récemment approuvé par l’OMS pour voir s’il permettait d’améliorer le diagnostic de tuberculose pulmonaire chez l’enfant. Cet outil consiste en une PCR automatisée et se présente sous la forme de cartouches prêtes à l’emploi dans lesquelles il ne reste plus qu’à déposer un échantillon du spécimen prélevé. La cartouche est ensuite placée dans une machine qui réalise toutes les étapes d’une PCR. Le résultat est obtenu au bout d’environ deux heures et comporte deux types d’informations : la détection du gène de Mycobacterium tuberculosis et la présence ou non du gène de résistance à la rifampicine.
Dans cette étude réalisée de février 2009 à décembre 2010, Zar et coll. ont collecté des expectorations induites après inhalation de sérum salé hypertonique auprès d’enfants âgés de moins de 15 ans et suspects de tuberculose pulmonaire, notamment, en raison d’une toux persistant depuis plus de deux semaines. L’expectoration induite a pu être réalisée chez 452 des 492 enfants sélectionnés, soit 92 % de la population ; 385 enfants ont même pu produire deux expectorations induites. Dans cette étude, 108 enfants étaient infectés par le VIH (dont 46 % au stade 3 ou 4). L’âge médian des enfants était de 19,4 mois (intervalle interquartile : 11,1-46,2). Soixante-dix enfants (15,5 %) ont eu un diagnostic de tuberculose confirmée en culture, 216 une possible tuberculose (sans confirmation en culture) et 166 pas de tuberculose. Parmi les 452 enfants analysés, seulement 27 (6 %) ont eu un examen microscopique positif tandis que 58 (12,8 %) étaient positifs avec le test Xpert MTB/RIF. Chez les 70 enfants avec tuberculose pulmonaire confirmée, 27 avaient un examen direct positif tandis que 52 étaient positifs avec le test Xpert MTB/RIF (sensibilité : 74,3 %). Ce test a également été positif chez 6 des 216 enfants porteurs d’une possible tuberculose. La réalisation d’une seconde expectoration induite a amélioré les performances de ce test de 33 %. La spécificité de l’Xpert MTB/RIF s’est élevée à 98,8 % lorsque deux expectorations ont été recueillies. Ces résultats sont les tous premiers présentés chez l’enfant et laissent à penser que le test Xpert MTB/RIF pourrait se révéler particulièrement intéressant dans cette population. Les prochaines étapes consisteront à comparer ses performances sur d’autres prélèvements, notamment, les expectorations non induites ou les produits d’aspiration pharyngée.
[1] Delacourt C. Rev Mal Respir 2011 ; 28 : 529-541.
[2] Boehme CC, et coll. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1005-15
[3] Boehme CC, et coll. Lancet 2011 ; 377 : 1495-505.
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Résumé rédigé par F.-X. Blanc d’après la communication de H.J. Zar et coll. Cape Town, Afrique du Sud.
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Des raisons supplémentaires pour traiter le syndrome d’apnées du sommeil peu symptomatique : l’étude MOSAÏC
Alors que les arguments s’accumulent pour reconnaître que, même lorsqu’il est peu symptomatique, le syndrome d’apnées obstructives au cours du sommeil (SAOS) est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire, nous ne disposons d’aucune étude fiable confirmant l’effet bénéfique potentiel de la pression positive continue (PPC) sur cette complication. Une étude multicentrique (MOSAÏC) regroupant neuf centres britanniques a inclus 253 patients âgés de 45 à 75 ans dont l’index de désaturations nocturnes était supérieur à 7,5 par heure, en l’absence de symptôme d’hypersomnie diurne, qui ont été randomisés en deux groupes en fonction du traitement par PPC efficace ou par traitement conservateur sans PPC. Les effets du traitement ont été évalués après six mois de traitement. Une première évaluation a concerné l’effet de la PPC sur la fonction endothéliale de ces patients permettant de révéler une amélioration significative des possibilités de dilatation de l’artère radiale sous l’effet d’une augmentation du flux vasculaire (paramètre sensible à la présence de signes précoces d’athérosclérose) chez les patients traités par PPC, sans effet du traitement conservateur. Ce résultat était directement lié à la durée d’utilisation quotidienne de la PPC. En revanche, six mois de traitement ont été insuffisants pour améliorer significativement les chiffres de pression artérielle ainsi que l’épaisseur de la paroi artérielle.
Un second résultat tout aussi important concernait l’évolution du niveau de vigilance diurne sous PPC chez ces patients ne se plaignant pas de somnolence diurne. L’évaluation subjective par l’intermédiaire du score d’Epworth, ainsi que l’évaluation objective par le test d’Osler ont retrouvé une amélioration significative de ces deux paramètres, uniquement dans le groupe traité par PPC, directement associée, une fois de plus, à la durée d’utilisation quotidienne.
Ces deux résultats doivent nous inciter à tout faire pour proposer un traitement aux patients porteurs d’un SAOS, même en l’absence de symptôme initial, en s’assurant d’une durée d’utilisation quotidienne optimale.
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Résumé rédigé par J.-C. Meurice d’après la communication de J.R. Strading, Oxford.
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De l’angoisse inhérente aux stratégies de surveillance des nodules pulmonaires
Les stratégies de surveillance des nodules pulmonaires par tomodensitométrie pulmonaire sont une source d’angoisse chez les patients (et les soignants). Un délai de deux ans est le plus souvent nécessaire avant de pouvoir écarter le diagnostic de cancer du poumon. La manière dont le patient vit cette période n’a que très peu été évaluée dans la littérature. Des sentiments très divers peuvent être notés (angoisse, dépression, isolement, culpabilité, acceptation) amenant différentes stratégies de défense (déni, recherche d’information médicale sur Internet, demande d’un second avis, sentiment religieux, changement de style de vie). Ces sentiments peuvent amener à une non-observance des recommandations de surveillance habituelles. Les auteurs ont évalué les réponses cognitives et émotionnelles du patient face à cette situation dans une étude pilote. L’anxiété est plus élevée à certains stades de la vie (enfants à charge), chez les patients ayant un proche atteint de cancer et en cas de difficulté de communication avec le soignant (utilisation de terminologie médicale trop complexe, impossibilité de poser des questions). À l’inverse, elle est moindre en cas de rapport de confiance avec le soignant, de la connaissance des limites du test utilisé (sensibilité élevée avec fréquence des images de découverte fortuite et de signification indéterminée). La stratégie recommandée par les auteurs est :
1. — de montrer aux patients les images du nodule ;
2. — de donner une estimation du risque de malignité (sur une échelle de 1 à 100) ;
3. — de personnaliser la consultation (en relatant une expérience personnelle ou en citant une phrase du type « S’il s’agissait d’un membre de ma famille »).
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Résumé rédigé par P.-Y. Brillet d’après la communication de R.S. Wiener, et coll., Boston.
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