Sarcoïdose francophone (GSF)

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    Veille bibliographique d’Avril 2015

    Proteomic profiling reveals autoimmune targets in sarcoidosis Anna Haggmark et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Mar 1;191(5):574-83 Par Marc Pineton de Chambrun et Fleur…
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    Semi-marathon de Paris

    Bravo à tous les finishers du semi-marathon de Paris qui ont vaillamment couru pour la sarcoïdose : Hilario, Julien, Julien, Loïc, Paul, Tess et Thomas de l’équipe “Pitié-Avicenne-HP Metz” qui ont explosé les chronos !
    Bravo à tous et rendez-vous l’année prochaine !

    RunForSarcoidosis06Mars2016

     

    Veille bibliographique GSF

    Veille bibliographique d’Avril 2015

    Proteomic profiling reveals autoimmune targets in sarcoidosis Anna Haggmark et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Mar 1;191(5):574-83 Par Marc Pineton de Chambrun et Fleur…
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    Cas cliniques GSF

    Protocoles groupe sarcoïdose

    Étude EFIR ES  (Efficacy of remission-induction regimen (cyclophosphamide versus infliximab) for severe extrathoracic sarcoidosis)

    Investigateur coordinateur : Docteur Fleur COHEN AUBART fleur.cohen@aphp.fr
    Service de Médecine Interne
    Institut E3M
    Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière
    47-83 Boulevard de l’hôpital
    75651 PARIS CEDEX 13
    Tel +33 1 42 17 82 42
    Fax +33 1 42 16 58 04

    Télécharger le protocole

    Télécharger le CV investigateur (à renvoyer par fax 33 1 42 16 58 04 ou par mail à fleur.cohen@aphp.fr

    PHRC : Réhabilitation respiratoire et Sarcoidoses chroniques
    PHRC National
    Etat d’avancement : en cours d’inclusion (n=13). 6 centres ouverts.
    Investigateur coordinateur : Pr Benoit Wallaert
    ARC : Morgane FOULON
    Service de Pneumologie et Immuno-allergologie
    Hôpital Calmette
    Bd du Pr Jules Leclercq
    CHRU de Lille, CS 70001
    59037 LILLE cedex
    Tel : 03.20.44.59.62 poste 30966
    Secrétariat : 03.20.44.59.48
    Fax : 03.20.44.57.68
    Courriel

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    Personne à contacter pour les inclusions : Madame Morgane FOULON

    [hr]

    Etude CORTICOIDOSE
    PHRC National
    Etat d’avancement : en cours d’inclusion
    Investigateur coordinateur : Jean-Jacques BOFFA
    Service Néphrologie et Dialyses, Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine 75020 Paris Tél, fax : 01 56 01 60 29 / 01 56 01 69 99
    Courriel

    Responsables scientifiques : Dr Mathieu Mahevas et Pr Dominique Valeyre

    >>> Télécharger le protocole

    >>> Télécharger le protocole (résumé)

    Personne à contacter pour les inclusions : Dr Jean-Jacques BOFFA] Tél. : 01 56 01 60 29

    [hr]

    Etude SARCOVAC
    PHRC National
    Etat d’avancement : inclusions terminées, analyse des résultats en cours
    Investigateur coordinateur : Professeur Claire Le Jeune
    Responsable scientifique : Philippe GUILPAIN, Service de Médecine Interne – Maladies Multi-Organiques, Centre de Compétence des maladies autoimmunes rares de l’adulte, Hôpital Saint Eloi, CHRU de Montpellier, 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montepellier Cedex 5 et INSERM U844 (tel : 04 67 33 73 32)
    >>> Télécharger le protocole

    [hr]

    Etude Birdferon : Evaluation prospective randomisée contrôlée et multicentrique visant à évaluer en monothérapie le traitement par corticothérapie systémique ou par interféron alpha2a au cours de l’uvéite postérieure compliquée d’œdème maculaire

    Investigateur coordinateur : Dr Christine Fardeau
    Promoteur : Assistance Publique des Hôpitaux de Paris DRCD Hôpital Saint Louis Paris
    Code de la recherche AOR05051 P051032
    Etat d’avancement : rédaction finale.

    [hr]

    Etude à long terme de l’intérêt de Inferferon alpha 2a au cours des uvéites granulomateuses.
    Etude rétrospective. Accord du CPP.
    Etat d’avancement : Etude statistique en cours.
    Investigateur coordinateur : Dr Christine Fardeau

    [hr]

    Etude SARCO-MUSCLE : étude des atteintes musculaires granulomateuses
    Etude rétrospective
    Etat d’avancement : en cours d’inclusion
    Investigateur coordinateur : Dr Fleur Cohen Aubart
    Fiche de recueil
    Personne à contacter pour les inclusions : Dr Fleur Cohen Aubart, ou 01 42 17 82 42

    Registre Sarcoidoses et antiTNF (Etude START)
    Etude rétro et prospective
    Etat d’avancement : ouverture des inclusions février 2014
    Investigateurs : Professeur Pascal SEVE (Lyon), Professeur Dominique VALEYRE (Bobigny), Docteur CHAPELON-ABRIC (Paris), Docteur Fleur COHEN AUBART (Paris)
    Fiche de recueil (à venir)
    Personne à contacter pour les inclusions : Professeur Pascal SEVE

    [hr]

    MINASARC
    En cours

    [hr]

    PHRC National sur les formes génétiques de sarcoïdose
    PHRC national
    Inclusions en cours (nombre de patients inclus au 01/02/2014 : 500)
    Investigateurs référents : Professeur Dominique VALEYRE, Professeur Alain CALENDER, Professeur Serge LEBECQUE, Professeur Vincent COTTIN, Professeur Dominique ISRAEL BIET.
    27 centres français
    Documents d’inclusion :
    • Fiche d’information clinique à joindre au prélèvement

    Personne à contacter pour les inclusions : Professeur Yves PACHECOO, 04 78 86 15 19

    Veille bibliographique GSF – Février 2014

    Robespierre a-t-il eu une sarcoïdose ?

    Robespierre : the oldest case of sarcoidosis.
    Philippe Charlier, Philippe Froesch
    Lancet 2013 ; 382 : 208 (letter)

    Par le Professeur Dominique Valeyre (Service de pneumologie, Hôpital Avicenne, Bobigny)

    Les auteurs envisagent un possible diagnostic de sarcoïdose chez Robespierre. Cette hypothèse repose sur les signes cutanés révélés lors de la reconstruction de son visage, sur son masque mortuaire et la révélation par son entourage de différents symptômes. D’autres diagnostics différentiels sont discutés par les auteurs.
    Selon nous, l’atteinte cutanée faciale rend possible le diagnostic de sarcoïdose. Néanmoins, elle ne permet pas un diagnostic formel. La présentation de la sarcoïdose est protéiforme et très rares sont les formes suffisamment caractéristiques pour permettre un diagnostic clinique de certitude, comme par exemple le lupus pernio. Le plus souvent, les manifestations cliniques sont compatibles avec le diagnostic de sarcoïdose mais sont partagées par d’autres maladies souvent plus fréquentes et il faut réunir d’autres arguments histopathologiques (mise en évidence de granulomes) et microbiologiques (élimination d’une infection). Evidemment, ces éléments de même que l’imagerie thoracique n’étaient pas disponibles. Certains symptômes rapportés ne renforcent pas la conviction. Les ulcérations cutanées sont atypiques. L’ictère est exceptionnel. L’asthénie peut être autant la conséquence du surmenage et du stress que celle d’une maladie, sarcoïdose ou autre.
    Conclusion : Robespierre a peut-être eu une sarcoïdose, mais sans certitude. Cependant, de toutes façons, au niveau historique, il ne semble pas que cette maladie ait pu impacter l’histoire de France ou la Révolution.

    [hr]

    Le TEP scanner au 18FDG couplé à une étude de la perfusion permet-il de prédire le pronostic des patients avec suspicion de sarcoïdose cardiaque ?

     Cardiac Positron Emission Tomography Enhances Prognostic Assessments of Patients with Suspected Cardiac Sarcoidosis Ron Blankstein, Michael Osborne, Masanao Naya, et al. JACC, DOI : 10.1016/j.jacc.2013.09.022

    Par le Docteur Michael Soussan (Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny)

    Dans cette étude originale monocentrique ( [3]), les auteurs ont étudié l’impact pronostique du TEP cardiaque chez des patients avec sarcoïdose cardiaque. 118 patients consécutifs ont été inclus, avec une sarcoïdose cardiaque suspectée (109/118) ou déjà connue (9/118), sans coronaropathie associée. 38/118 patients réunissaient les critères japonais pour l’atteinte cardiaque. Tous les patients ont réalisé un TEP cardiaque au FDG (après régime sans glucides et hyperlipidique) à la recherche d’un hypermétabolisme anormal, couplé à un TEP au Rubidium, pour étudier la perfusion coronaire. Les résultats du TEP ont été classés en 3 catégories : normal (absence de fixation ou fixation diffuse de FDG, et perfusion normale), anomalie du métabolisme (fixation focale ou multifocale) ou de la perfusion au repos, anomalie du métabolisme et de la perfusion au repos. Ces résultats ont été corrélés à la survenue d’événements cardio-vasculaires (ECV) : le décès et la tachycardie ventriculaire soutenue. Les résultats montrent que 60% des patients ont un TEP anormal. Après un suivi médian de 1.5 ans, 26% (31/118) des patients ont présenté un ECV (27 TV, 8 décès). En analyse univariée, les variables associés à la survenue d’un ECV étaient : fraction d’éjection ventriculaire abaissée, critères japonais positifs, anomalies TEP en métabolisme et en perfusion et une fixation de FDG sur le ventricule droit. En analyse multivariée, après ajustement de l’effet de la baisse de la fraction d’éjection et des de la présence de critères japonais positifs, la présence d’une anomalie de métabolisme associée à un trouble de perfusion restait associée à la survenue d’ECV, avec un HR= 2.87 (95% CI : 1.05-7.85, p=0.039). Une anomalie TEP présente sur une seule des modalités n’était plus associée au risque d’ECV en analyse multivariée, même si les résultats sont proches de la significativité (HR=2.44 (0.90-6.66), p=0.08).
    Il faut souligner que cette étude confirment que les résultats du TEP sont très mal corrélés aux critères japonais (kappa : 0.13-0.23), qui sont le plus souvent utilisés comme gold-standard dans les études ( [4], [5]). Cela pourrait signifier que ces critères japonais manquent de sensibilité par rapport au TEP et à l’IRM. Cependant, il faut garder à l’esprit le risque de faux positifs en TEP au FDG, en particulier lorsqu’il existe des hyperfixations de la paroi latéro-basale et des piliers, d’ou la nécessité de confronter systématiquement ces images à un examen de perfusion et/ou une IRM cardiaque.
    En conclusion, les résultats de cette étude sont encourageants car ils montrent qu’une hyperfixation de FDG lorsqu’elle est associée à un défaut de perfusion, représente un facteur prédictif indépendant d’ECV graves chez les patients avec une suspicion de sarcoïdose cardiaque. Ces résultats apportent un argument supplémentaire pour introduire le TEP au sein des critères diagnostiques de sarcoïdose cardiaque, à l’image de l’IRM cardiaque.

    [hr]

    Rechercher les anticorps anti-interféron gamma dans les infections à mycobactéries non tuberculeuses disséminées sans déficit immunitaire génétique !

    Un cas de mycobactériose non tuberculeuse disséminée associée à une toxoplasmose cérébelleuse avec anticorps anti-interferon gamma.
    H. Tanaka, E. Yamaguchi, T Fukuoka et al.
    Sarcoidosis vasculitis and diffuse lung diseases 2013 ; 30 ; 312-316

    Par Loïc Duron (DES) et Fleur Cohen Aubart (Service de Médecine Interne, Pitié-Salpêtrière, Paris)

    La présence d’auto-anticorps anti-interféron gamma (IFNγ) acquis a été récemment impliquée dans la survenue d’infections mycobactériennes non tuberculeuses (NTM). Cet article rapporte le cas d’une femme japonaise de 64 ans ayant pour principal antécédent un cancer du sein bilatéral traité par chirurgie, radiothérapie adjuvante et hormonothérapie, se présentant en mars 2007 avec un nodule du front à l’histologie non contributive mais dont la culture retrouvait des bacilles acido-alcoolo-résistants sans espèce identifiée. Successivement se sont développées des atteintes pulmonaires (adénopathie hilaire gauche, nodule pulmonaire, nodules endobronchiques, opacités pulmonaires en verre dépoli) et urogénitales (lésions vulvaires ulcérées et tuméfiées, nodules vésicaux, gonflement cervico-vaginal, adénopathies inguinales) dont l’histologie ne retrouvait jamais de granulome mais dont la culture et/ou la PCR étaient en faveur d’une infection disséminée à Mycobacterium avium. Ces lésions régressaient sous trithérapie par Clarithromycine, Rifampicine, Ethambutol avec récidive à l’arrêt. Le test de libération d’IFNγ après stimulation antigénique (Quantiferon®) était indéterminé. La patiente développait aussi de façon concomitante ou successive une rougeole, un zona, des poussées itératives d’herpès vulvaire et une toxoplasmose cérébelleuse partiellement résolutive sous acetyl-spiramycine et cotrimoxazole. Les anticorps anti-IFNγ dans le sérum, mesurés en ELISA, étaient en concentration 10 000 fois plus importante que chez les témoins. Il n’a pas été trouvé d’autre auto-anticorps dirigé contre des cytokines. La production de cytokines, dont l’IFNγ, pas les cellules sanguines mononucléées était normale, tout comme la phosphorylation de STAT1 en réponse à l’IFNγ. Les sous-populations lymphocytaires et le taux d’immunoglobulines étaient normaux. Les sérologies VIH et HTLV1 étaient négatives.
    Les NTM bronchiques et urogénitales sont extrêmement rares. Les déficits immunitaires génétiques étaient peu probables chez cette patiente étant donné son âge et la production intacte d’IFNγ par les cellules mononucléées. La voie IFNγ/IL-12 était normale. Le taux extrêmement élevé d’anticorps anti-IFNγ était donc l’explication la plus probable à ces infections itératives. L’absence de granulome épithélioïde, cause de retard diagnostique, a déjà été signalée dans des modèles animaux et chez l’homme, soulignant le rôle de l’IFNγ dans leur formation. En revanche, le résultat indéterminé du Quantiferon®, causé par l’interférence entre les anticorps anti-IFNγ et la détection de l’IFNγ post-stimulation pourrait être un élément d’orientation vers ce diagnostic. L’étude des voies aboutissant à la synthèse d’auto-anticorps anti-IFNγ est un enjeu intéressant pour les futurs traitements anti-mycobactériens.

    [hr]

    Amélioration de la performance de l’IRM dans la détection de la sarcoidose cardiaque par la cartographie T2

    Improved Detection of Cardiac Sarcoidosis Using Magnetic Resonance with Myocardial T2 mapping
    E Crouser, C Ono, T Tran et al. AJRCCM 2014 ;189 :109

    Par le Docteur Fleur Cohen Aubart (Service de Médecine Interne, Pitié-Salpêtrière, Paris)

    Il n’existe pas de consensus actuel pour le diagnostic et le traitement de la sarcoïdose cardiaque. L’IRM a démontré depuis quelques années un intérêt diagnostique et pronostique, en particulier les prises de contraste tardives qui sont maintenant prises en compte dans les critères japonais (avec toutes les limites de ceux-ci). Malgré une excellente résolution spatiale, l’IRM peut manquer de sensibilité si on s’en tient aux seules prises de contrastes tardives car celles-ci représentent essentiellement du myocarde non viable. L’inflammation myocardique survenant à un stade plus précoce, potentiellement réversible, est mal détectée par l’IRM classique. Les auteurs présentent les résultats rétrospectifs obtenus sur 50 patients avec sarcoïdose histologiquement prouvée et ayant bénéficié d’une IRM cardiaque entre 2010 et 2013. 60 % des patients étaient traités par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs au moment de l’étude. Un protocole d’IRM comportant des séquences T2 et recherche de prises de contraste tardives était appliqué pour ces 50 patients et l’IRM était revue segment par segment selon un protocole détaillé, en prenant une durée de 59 millisecondes pour indiquer un allongement de T2 anormal, de façon semblable à ce qui est utilisé dans les myocardites. Les données cliniques, électrocardiographiques, échographiques et électrophysiologiques étaient recueillies. 40 patients (80 %) avaient une fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure à 50 %. 16 patients ne présentait ni allongement du T2 ni de prise de contraste retardée. 27 patients (54 %) présentaient un allongement du T2, alors que 23 (45 %) présentaient une prise de contraste tardive (p=0.34, non significatif). Cependant, 11 des 27 patients sans prise de contraste tardive avaient un allongement du T2 alors que 7 des 23 patients sans allongement de T2 avaient une prise de contraste tardive, suggérant des informations complémentaires des 2. Les patients ayant des anomalies électriques (non détaillées) avaient en moyenne des T2 plus longs que ceux sans anomalie (62.9 versus 58.3 ms, p=0.01) et une plus grande prévalence de prises de contraste tardive (62 % versus 26 %, p=0.01). Il n’y avait pas de différence de prévalence des 2 anomalies entre les patients blancs et noirs. La signification clinique de l’allongement du T2 dans un contexte de cardiopathie autre que granulomateuse demeure incertaine, mais pourrait refléter des lésions réversibles au contraire des prises de contraste tardives censées détecter du myocarde non viable (nécrose ou fibrose). Le signal T2 dépend des mouvements d’eau modifiés par l’acidose, l’œdème ou l’inflammation. Le myocarde ayant un allongement de T2 est viable et normalement contractile. Dans le contexte de sarcoïdose, l’allongement du T2 est censé refléter de l’inflammation granulomateuse active, potentiellement réversible par des traitements appropriés. Les résultats de cette étude montrent que les anomalies T2 retrouvées correspondent plus fréquemment à l’existence d’anomalies électriques ou échographiques. La détection de zones d’allongement de T2 par cartographie IRM est probablement complémentaire à la détection des prises de contraste tardives. Il sera bien entendu utile de corréler ces données à celles obtenues par 18 FDG TEP scanner chez les patients avec suspicion de sarcoïdose cardiaque. Il sera également intéressant d’étudier si les zones d’allongement du T2 sont réversibles sous traitement, contrairement aux prises de contraste tardives. On peut regretter que ne soient pas détaillées ici les caractéristiques cliniques, électriques, échographiques et électrophysiologiques des patients. On ne dispose pas non plus de données sur l’évolution mais il s’agissait d’une étude préliminaire. On rappelle que l’IRM reste limitée par son impossibilité ou sa difficulté à être réalisée chez les patients porteurs de défibrillateurs ou de pace-makers.

    [3] 1. Blankstein R, Osborne M, Naya M, et al. Cardiac Positron Emission Tomography Enhances Prognostic Assessments of Patients with Suspected Cardiac Sarcoidosis. J Am Coll Cardiol 2013.

    [4] 2. Soussan M, Brillet PY, Nunes H, et al. Clinical value of a high-fat and low-carbohydrate diet before FDG-PET/CT for evaluation of patients with suspected cardiac sarcoidosis. J Nucl Cardiol 2012 ;20:120-127.

    [5] Patel MR, Cawley PJ, Heitner JF, et al. Detection of myocardial damage in patients with sarcoidosis. Circulation 2009 ;120:1969-1977.

    Veille bibliographique GSF – Janvier 2015

    The two extremes of cardiac sarcoidosis and the effect of prednisone therapy
    D Armstrong et al.
    American Journal of cardiology 2015, [Epub ahead of print]

    Morphologic features of cardiac sarcoidosis in native hearts of patients having cardiac transplantation
    W Roberts et al.
    American Journal of cardiology 2014 Feb 15;113(4):706-12.

    Par le Docteur Jean-Herlé RAPHALEN et le Docteur Fleur COHEN AUBART (Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)

    Danielle Amstrong et al. décrivent l’examen anatomo-pathologique de deux cœurs explantés pour une greffe, un homme et une femme dans leur cinquième décade, tous les deux transplantés sur des cardiopathies dilatées à coronaires saines.

    Chez l’homme, un diagnostic de sarcoïdose avait été porté 21 mois avant la transplantation sur une biopsie d’adénopathie médiastinale et il avait été traité par corticothérapie générale. L’examen histologique du cœur montrait de larges cicatrices fibreuses mais pas de granulome.

    L’examen histologique du cœur de la femme présentait, en plus des cicatrices fibreuses, de multiples granulomes épithélioïdes. Chez elle, le diagnostic de sarcoïdose n’avait pas été porté avant la transplantation et elle n’avait pas reçu de corticothérapie.

    On retrouvait chez les deux patients une atteinte diffuse de toutes les parois ventriculaires, libre et septale, l’atteinte auriculaire n’étant pas mentionnée (une partie importante étant conservée chez le receveur pour la greffe).

    Les auteurs discutaient le fait que le traitement par prednisone chez l’homme avait permis d’éradiquer les granulomes mais n’avait pas eu d’impact sur l’évolution vers les cicatrices fibreuses.

     

    William C Roberts et al. décrivent les caractéristiques cliniques et l’examen anatomo-pathologique de 10 patients transplantés cardiaques entre 1993 et 2013 à l’hôpital universitaire de Dallas chez qui le diagnostic final de sarcoïdose cardiaque était retenu. Cela représentait 3% des transplantations cardiaques de l’hôpital. La densité de granulome et de fibrose était graduée de 0 à 4 sur les dix explants.

    Le diagnostic de sarcoïdose cardiaque n’était porté avant la transplantation que chez 2 patients ayant eu un prélèvement myocardique systématique lors de la pose d’une assistance orthotopique. Chez les 8 autres, la découverte de granulome était faite sur l’explant cardiaque.

    Il s’agissait de patients âgés de 38 à 55 ans, 6 femmes pour 4 hommes, ayant des signes d’insuffisance cardiaque depuis 1 à 15 ans. Les patients présentaient tous une dysfonction systolique (FeVG entre 10 et 20%) avec des dilatations ventriculaires marquées allant de 5 à 9 cm pour le VG et de 2 à 9 cm pour le VD.

    Les électrocardiogrammes lorsqu’ils avaient pu être enregistrés avant un éventuel appareillage montraient un bloc de branche dans 4 cas sur 5.

    L’examen macroscopique des cœurs révélait des cicatrices fibreuses sur toutes les parois myocardiques (VD, VG et septum), transmurale le plus souvent, surtout pour la paroi libre du VD. L’atteinte sous épicardique isolée était possible. L’atteinte auriculaire n’est pas évidente du fait de la conservation quasi complète pour la transplantation. Aucun des cœurs ne présentait d’atteinte macroscopique des artères coronaires.

    La densité de granulome et de fibrose était très variable et non corrélée ni inversement corrélée. Aucun granulome n’était trouvé sur le tissu valvulaire, coronarien ou épicardique.

     

    Au total, ces deux articles nous rappellent que la sarcoïdose est une cause de cardiopathie dilatée à coronaires saines sévère et que les manifestations extracardiaques peuvent être discrètes. Le diagnostic peut donc être porté tardivement (y compris après la transplantation) s’il n’est pas recherché spécifiquement.

    La topographie de l’atteinte myocardique n’est pas spécifique puisque qu’elle peut toucher toutes les parois du myocarde, de façon transmurale ou non. Il faut donc probablement l’évoquer pour toute cardiopathie dilatée sans cause définie.

    Ces articles ne détaillent pas d’éventuels examens d’imagerie antérieurs à la transplantation (IRM, PET scanner) et ne peuvent donc pas servir d’aide à la difficile corrélation radiologico-histologique.

    D Armstrong et al. rappellent par ailleurs que si la corticothérapie est probablement efficace pour faire disparaître les granulomes, son bénéfice sur le long terme, en particulier lorsqu’il existe une dysfonction ventriculaire gauche établie, reste non démontré.

    [hr]
    Osseous sarcoidosis: a case series
    Kuzyshyn H, Feinstein D, Kolasinski SL, Eid H. Rheumatol Int. 2014 Nov 2. [Epub ahead of print]

    Par le Docteur BITOUN et le Docteur COHEN AUBART, Service de médecine interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière

    La fréquence des atteintes osseuses de la sarcoïdose varie de 3 à 39% selon la population étudiée et la modalité d’imagerie utilisée. Classiquement l’atteinte prédomine aux mains et aux pieds sous forme de lésion lytiques à la radiographie standard. Cependant la signification des lésions décrites à l’IRM et au scanner et leur prise en charge thérapeutique restent mal codifiées. Cette étude décrit 5 cas de sarcoïdose multi-systémique avec atteinte osseuse y compris des vertèbres et des os longs ainsi que leur prise en charge thérapeutique.

    L’IRM osseuse a été réalisée sur point d’appel clinique dans 4 cas sur 5 conduisant à identifier des lésions. Elles étaient vertébrales dans 3 cas, sur les os long dans un cas et touchait les deux dans un autre cas. Une atteinte pulmonaire a pu être mise en évidence chez 4 patients. Chez 2 patients un traitement par méthotrexate et corticoïdes a permis de faire régresser les douleurs. L’utilisation d’anti-TNF alpha dans un cas s’est traduite par la régression des images radiographiques.

    Au total, l’atteinte des os longs et des vertèbres est possible dans la sarcoïdose. Cependant la modalité d’imagerie optimale pour le diagnostic et le suivi des sarcoïdoses osseuses reste à définir. D’autres études sont nécessaires pour optimiser la prise en charge de ce type d’atteinte.

    veille-gsf-2015-01

     

    [hr]

    Blau syndrome: cross sectionnal data from a multicentre study of clinical, radiological and functional outcome
    Carlos D. Rosé et al.
    Rheumatology, 2014 Nov 20 [Epub ahead of print]

    Par le Docteur Loïc DURON et le Docteur Fleur COHEN AUBART (Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)

    Le syndrome de Blau est un syndrome auto-inflammatoire systémique monogénique de transmission autosomique dominante résultant de mutations dans la région CARD15 du gène NOD2 et associant des signes cutanés, oculaires et articulaires. Cette publication rapporte les résultats de première visite d’un suivi de cohorte international mené pour clarifier l’histoire du syndrome de Blau.

    Les 31 patients inclus présentaient des mutations de NOD 2 et se répartissaient en 12 femmes et 19 hommes, dans 18 centres issus de 11 pays, avec 18 enfants et 13 adultes ayant un âge médian à l’évaluation de 16,5 ans (extrêmes 1,9-58). L’âge médian au début des symptômes articulaires était de 2 ans (de 3 mois à 13 ans), ophtalmologiques de 4,4 ans (de 6 mois à 22 ans), cutanés de 1,1 an (de 2 mois à 20 ans).

    Vingt-cinq patients présentaient une atteinte cutanée, à prédominance érythémato-papuleuse, avec comme deuxième manifestation la plus fréquente l’érythème noueux. Un cas de vascularite leucocytoclasique était décrit.

    Trente patients avaient des manifestations articulaires, à début oligo-articulaire (n=7) ou poly-articulaire (n=23). Les articulations les plus touchées étaient les poignets (87%), les genoux (73%), les chevilles (63%), les IPP (53%), les MCP et/ou les coudes (33%). En revanche, les hanches (9%), le rachis (6%) et les ATM (3%) étaient rarement atteints. Il y avait des déformations dans 53% des cas, touchant en moyenne 8 articulations (IQR 8), essentiellement les IPP avec camptodactylie dans 19 cas.

    Vingt-cinq patients présentaient une atteinte oculaire, bilatérale dans 24 cas (96%). Il s’agissait d’une uvéite antérieure (100%), d’une atteinte postérieure (72%) ou d’une uvéite intermédiaire (52%).

    Les principales autres atteintes du syndrome de Blau (présentes dans 48% des cas) comprenaient des adénopathies, une hépatosplénomégalie, une fièvre récurrente, des signes de vascularite, des pneumopathies infiltrantes diffuses, des néphrites interstitielles et des paralysies faciales transitoires.

    Trente patients bénéficiaient de traitements par voie générale, dont 70% recevaient une combinaison de corticoïdes et d’immunosuppresseurs ou un traitement biologique. Malgré le traitement, 70% des patients gardaient des arthrites actives, 61% une inflammation vitréenne, 35% une uvéite antérieure. Les anti-TNF alpha étaient les traitements biologiques les plus utilisés.

    Au total, cette cohorte de grande ampleur a permis de caractériser les manifestations et le suivi des patients atteints de syndrome de BLAU. Les auteurs montrent qu’il s’agit d’une maladie chronique fréquemment associée à une morbidité oculaire (baisse d’acuité visuelle chez 1/3 des patients) et articulaires (fréquentes déformations) et une qualité de vie altérée. La persistance d’une activité inflammatoire articulaire ou ophtalmologique après 10 ans d’évolution est fréquente. Les auteurs décrivent par ailleurs des anomalies radiographiques osseuses précédemment non décrites (dysplasie des os du carpe en particulier) et suggèrent un rôle de NOD 2 dans l’ostéogénèse. Enfin, la persistance d’une activité inflammatoire après des années d’évolution rappelle le caractère fréquemment résistant de cette affection aux traitements classiques et l’utilisation possible des antiTNF alpha.

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    Mathematical model of sarcoidosis
    W Hao et al. PNAS 2014; Nov11 Vol 111(45) :16065-16070

    Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

    Dans cet article du PNAS, les auteurs proposent un modèle mathématique permettant de décrire l’évolution de la taille des granulomes de la sarcoidose dans leur histoire « naturelle » et après administration de divers traitement (antiTNF alpha, antiIL12, anti IFN gamma et activation du TGF beta).

    Pour cela, ils partent d’un schéma théorique articulant les cellules impliquées dans la formation du granulome (macrophage activé, lymphocytes Th1, Trég et TH17), des cyotkines (IFN gamma, IL2, 10, 12, 13, TNF alpha et TGF beta), une chimiokine (GM-CSF) et un facteur de croissance (GM-CSF). Des équations sont construites représentant ces diverses interactions sous forme de production (ou activation), inhibition et chémo-attraction.

    Les auteurs assument le fait qu’un granulome occupe une région dans laquelle des macrophages et des lymphocytes T sont en mouvement avec une vitesse u et que tous les éléments du granulome se dispersent ou diffusent avec des coefficients de dispersion variables et estimés par une équation pour chaque élément. Le granulome est considéré comme une sphère de rayon r dans laquelle tous les éléments sont symétriques.

    Les auteurs utilisent des données sur les dosages de cytokines dans des poumons sains et valident leur modèle avec les résultats de ces dosages obtenus sur des poumons de patients ayant une sarcoidose, avec une très bonne corrélation. Les auteurs partent du fait que la maladie commence avec l’activation du macrophage et simulent la croissance d’un granulome initialement de rayon 0.1 cm à T0 et de 0.13 cm à T100. Inversement, sous traitement, ils considèrent comme complète guérison le retour à un rayon de 0.1cm et estiment l’évolution de ce rayon après traitement en estimant le dosage des cytokines après biothérapie antiTNF alpha, antiIL12, anti IFN gamma et activation du TGF beta.

    Au total, dans cet article, les auteurs décrivent un modèle mathématique original permettant de décrire l’évolution naturelle et sous traitement de la taille des granulomes. Ils expliquent que ce modèle pourrait permettre de tester l’effet de nouvelles biothérapies ciblées sur telle ou telle cytokine. Le modèle pourrait être ultérieurement affiné par de nouvelles données physiopathologiques et la connaissance d’effets indésirables des traitements.

    Cet article est ainsi le premier à modéliser de façon mathématique la croissance du granulome dans la sarcoidose. L’évolution sur le long terme et en particulier la régression spontanée dans la grande majorité des cas de ceux-ci n’est pas explicitée. Enfin, la prise en compte de l’évolution vers la cicatrice fibreuse n’est pas réalisée, celle-ci étant probablement plus importante que la disparition du granulome per se. Il s’agit malgré tout d’un modèle original qui sera comme le suggèrent les auteurs probablement affiné par de nouvelles données.

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    Safety and efficacy of ustekinumab or golimumab in patients with chronic sarcoidosis
    MA Judson et al. Eur Respir Journal 2014;44:1296-1307
    Editorial par DR Moller
    Negative clinical trials in sarcoidosis : failed therapies or flawed study design ?

    Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 

    Judson et al. rapportent les résultats d’un essai de phase II multicentrique randomisé en double aveugle versus placebo à 3 bras visant à évaluer la tolérance et l’efficacité de 2 biothérapies par voie sous-cutanée : l’ustekinumab (un anti IL12-IL23) et du golimumab (un antiTNF-alpha) chez les patients ayant une sarcoïdose pulmonaire et cutanée.

    Cent soixante treize patients étaient inclus dans l’étude et randomisés dans un ratio 1 :1 :1 (51 % d’hommes et une majorité, 61 %, de caucasiens). La durée de traitement était de 24 semaines, le critère principal (pourcentage de variation de la capacité vitale forcée) étant évalué à 16 semaines et d’autres critères secondaires à 28 semaines. La corticothérapie orale n’était pas modifiée jusqu’à la semaine 16. Une surveillance était maintenue jusqu’à 44 semaines.

    Parmi les 173 patients, 17 sortaient de l’étude avant la fin du traitement sous-cutané (W24) et 15 autres avant la fin du suivi (W44).

    Aucun différence statistiquement significative n’était observée à 16 semaines dans les groupes recevant l’ustekinumab ou le golimumab versus placebo (p = 0.12 et 0.5 respectivement). A 28 semaines, aucun des 2 traitements ne montrait d’amélioration par rapport au placebo dans aucun des critères secondaires utilisés (capacité vitale, test de marche des 6 minutes, échelle de dyspnée, ni sur la peau avec le score évalué par le physicien en aveugle du traitement).

    Des effets indésirables étaient rapportés dans 15.5 %, 12.7 % et 16.7 % respectivement des bras placebo, golimumab et ustekinumab, dont 4 pneumopathies (1 dans le groupe golimumab, 3 dans le groupe ustekinumab) et un cas de tuberculose sous golimumab.

     

    Dans l’éditorial qui accompagne le rapport de cet essai prospectif, DR Moller exprime la déception que ces résultats apportent, tant le rationnel pour utiliser des antiTNF-alpha ou un antiIL12-Il23 dans la sarcoïdose est fort. Il rappelle qu’un large essai utilisant l’infliximab dans les sarcoïdoses pulmonaires (Baughman et al 2006) n’avait démontré qu’un très modeste bénéfice de 2.5 % de capacité vitale forcée sous infliximab et qu’aucun des critères de jugement secondaires n’était significativement amélioré à 6 mois de traitement versus placebo.

    Il existe très peu d’essais prospectifs randomisés dans la sarcoïdose.

    DR Moller rappelle quelques éléments du traitement de la sarcoïdose. Les corticoïdes sont des médicaments très efficaces dans cette maladie sur le court et long terme, avec un seuil qui diffère d’un patient à l’autre et selon les organes et des effets indésirables importants sur le long terme. Dans les atteintes pulmonaires, le seuil de corticothérapie pour maintenir une rémission est de l’ordre de 5 à 15 milligrammes par jour (plutôt 10 à 15), 10 à 20 pour les atteintes cardiaques et neurologiques, cette dose minimale pouvant varier dans le temps. La fibrose est en revanche irréversible et peut être responsable de la persistance de symptômes. Les rechutes surviennent généralement lorsqu’on baisse la corticothérapie en dessous de ce seuil minimal et de façon assez lente, l’inflammation granulomateuse se développant en plusieurs semaines voire mois. Enfin, l’utilisation de médicaments immunomodulateurs associés à la corticothérapie permettent de réduire le seuil minimal d’utilisation de celle-ci chez certains patients.

    Dans l’essai rapporté par Judson et al. et celui de Baughman sur l’infliximab en 2006, les patients inclus étaient stables depuis au moins un mois sous un seuil de corticothérapie de l’ordre de 15 à 20 milligrammes par jour.

    Pour démontrer une efficacité du traitement actif en plus de cette corticothérapie, il aurait fallu que la biothérapie apporte un bénéfice supplémentaire à la corticothérapie ou que les patients sous corticoïdes et placebo dégradent leur fonction respiratoire. Mais ces deux hypothèses de départ étaient probablement fausses : il n’y a aucun rationnel pour penser que le traitement immunosuppresseur ait une efficacité supérieure à celle de la corticothérapie maintenue au dessus de son seuil minimal. Par ailleurs, une corticothérapie supérieure à ce seuil minimal de l’ordre de 10-15 milligrammes par jour est suffisante pour que la fonction respiratoire ne se détériore pas. Ces hypothèses se basaient peut-être sur le fait que la sarcoïdose pulmonaire chronique peut présenter des exacerbations aiguës comme les fibroses pulmonaires idiopathiques. Mais comme dit précédemment, les granulomes mettent des mois à se développer et la plupart des aggravations respiratoires aiguës au cours de la sarcoïdose sont dues à d’autres causes (par exemple infectieuses).

    Il est probable qu’une corticothérapie maintenue au dessus du seuil minimal masquera une potentiel efficacité de n’importe quel immunosuppresseur / immunomodulateur dans la sarcoïdose.

    Des traitements autres que la corticothérapie sont vivement souhaités dans la sarcoïdose qui est une maladie chronique. DR Moller suggère que pour tester l’intérêt d’épargne cortisonique d’un immunomodulateur, une décroissance rapide de la corticothérapie jusqu’à 5 milligrammes devrait être appliquée.

    Au total, cet essai prospectif et randomisé, s’il est décevant par ses résultats, nous rappelle néanmoins la nécessité de procéder à des essais prospectifs de qualité dans le domaine de la sarcoïdose, dont le design devra être mûrement réfléchi afin de pouvoir mettre en évidence le bénéfice potentiel des traitements associés.

     

     

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