Les traitements pharmacologiques de la BPCO sont les bronchodilatateurs, dont l’efficacité reste limitée. Il est nécessaire de trouver de nouvelles cibles cellulaires et moléculaires pour pouvoir changer le cours de cette pathologie.
La découverte de nouvelles cibles à impact thérapeutique élevé dans la BPCO reste à ce jour modeste. Ces découvertes dépendaient jusqu’à récemment de la vérification d’hypothèsee physiopathologiques dans des modèles animaux. Cependant, le transfert des stratégies thérapeutiques identifiées dans les modèles animaux vers des essais cliniques s’est avéré une longue succession d’échecs appelant à de nouvelles méthodes de recherche en rupture avec les méthodes antérieures.
Rhiannon B. Werder a présenté un premier travail en se basant sur trois méthodes innovantes de type GWAS, iPS et CRISPR-Cas9 :
– Les études de Genome-wide association (GWAS) ont permis d’identifier 472 gènes associés à la BPCO. Cependant, ces études ne permettent pas de déterminer s’il existe un lien de causalité entre le gène associé à la maladie et le développement de la maladie.
– Pour déterminer le rôle des gènes identifiés par le GWAS, le système CRISPR-Cas9 a permis d’éliminer ces gènes au niveau du génome dans les cellules épithéliales. Douze gènes connus pour être exprimés dans les pneumocytes 2 ont ainsi été sélectionnés
– Pour tester la fonctionnalité de ces gènes, des pneumocytes de type 2 induits (iAT2) issus de cellules souches pluripotentes induites (iPS) humaines ont été utilisés. Parmi les 12 gènes, seule l’inhibition de deux d’entre eux induisaient des altérations des pneumocytes 2. De manière inattendue, il s’agissait du gène de la desmoplakine (DSP), protéine impliquée dans les jonctions intercellulaires 1, et de ADGRG6 (adhesion G protein-coupled receptor G6) impliqué dans l’adhésion cellulaire.
Ensemble, ce travail pose la validité de ce type d’approche « sans a priori », pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques dans la BPCO. Si on s’en donne les moyens, on devrait trouver des solutions thérapeutiques dans la BPCO.
Laurent Boyer, Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Henri-Mondor, 51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex
D’après la communication de Werder R. : Application of human iPSC model systems to illuminate the functional contribution of COPD GWAS genes to cellular phenotypes (session A6)
- Werder RB, et al, CRISPR interference interrogation of COPD GWAS genes reveals the functional significance of desmoplakin in iPSC-derived alveolar epithelial cells. Sci Adv. 2022 Jul 15;8(28):eabo6566. doi: 10.1126/sciadv.abo6566. PMID: 35857525 ↩
