FPI

Fibrose pleurale sous benfluorex (Médiator) : rare, elle ne nécessite pas de dépistage systématique

Le 9 mai dernier, l’Ansm a publié un bilan de suivi de pharmacovigilance relatif au benfluorex.1 Parmi les études réalisées, une analyse rétrospective globale du profil de sécurité, ainsi qu’une nouvelle enquête de pharmacovigilance ont identifié la prise de benfluorex comme une cause médicamenteuse possible, mais rare, de fibrose pleurale. Toutefois, selon les recommandations de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) que l’Ansm a consultée, cet effet indésirable très rare ne nécessite pas d’être dépisté systématiquement.

On se souvient que le benfluorex (Médiator) avait été retiré du marché en novembre 2009 à la suite de l’observation de cas d’atteintes valvulaires cardiaques. Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance des produits de santé, l’Ansm actualise régulièrement les données de pharmacovigilance des médicaments à base de benfluorex. L’ensemble de ces données confirme les précédents signaux de valvulopathies et d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Un nouveau signal concernant les atteintes pleurales rapportées sous benfluorex a été relevé lors de ces analyses, conduisant, bien qu’il s’agisse d’un signal faible, l’Ansm à ouvrir une nouvelle enquête de pharmacovigilance relative aux atteintes pleurales. Cette enquête rétrospective identifie le benfluorex comme cause médicamenteuse possible, mais rare, de fibrose pleurale. Elle couvre la période allant du début de la commercialisation du benfluorex en 1974 au 31 mars 2015 durant laquelle onze cas de fibrose pleurale ont été rapportés chez des patients exposés au benfluorex. Ce constat est en faveur d’une participation possible, mais rare, du benfluorex dans la survenue d’une atteinte pleurale. Sur la base de ce nouveau signal, l’Ansm a sollicité l’avis de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) pour établir des recommandations dans le suivi des patients ayant été exposés au benfluorex.

Cet avis précise notamment :

—> qu’il n’est pas nécessaire de réaliser un dépistage systématique chez les patients asymptomatiques ayant pris du benfluorex compte tenu de la rareté de l’atteinte pleurale observée sous benflurorex et du délai d’apparition de cette atteinte (environ 3 ans après la prise du traitement) ;

—> que les patients suivis dans le cadre d’une exposition au benfluorex qui présenteraient des symptômes respiratoires comme : un essoufflement, une gêne respiratoire, une douleur thoracique augmentée à l’inspiration (douleurs pleurétiques) ou des anomalies à l’imagerie thoracique doivent consulter un pneumologue qui pourra décider de la réalisation d’examens complémentaires (une radio pulmonaire avec un scanner thoracique) si besoin. Parallèlement, les autres causes de fibrose pleurale devront être éliminées.

 

[hr]

Info Respiration N°133– juin 2016

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Transplantation pulmonaire et ECMO au cours des pneumopathies interstitielles diffuses

A16 – Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique

Transplantation pulmonaire et ECMO au cours des pneumopathies interstitielles diffuses

REYNAUD GAUBERT Martine, Marseille

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Prendre en charge les symptômes

A16 – Traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique

Prendre en charge les symptômes

WALLAERT Benoît, Lille

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Numéro 117 Octobre 2013

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ÉDITORIAL
Télémédecine, télésurveillance : des confusions sémantiques à éviter Nicolas Postel-Vinay

SANTÉ PUBLIQUE
Un spiromètre sur le comptoir des pharmaciens : le repérage de la BPCO influencé par la loi HPST Nicolas Postel-Vinay

TRIBUNE LIBRE
Sommeil sous télésurveillance
Nicolas Postel-Vinay, Camille Taillé

DOSSIER SPÉCIAL
La fibrose pulmonaire au quotidien
Fibrose pulmonaire idiopathique. Du diagnostic à la prise en charge initiale
Jean-François Cordier, Vincent Cottin

Prise en charge de la FPI en dehors de la pirfénidone.
Entre prise en charge globale et nouveaux traitements
Bruno Crestani

La pirfénidone. Une avancée réservée aux stades légers à modérés
Dominique Valeyre

Transplantation dans la FPI. Un gain de survi réel Yves Castier, Pierre Mordant,
Gabriel Thabut, Hervé Mal

VIGILANCE
Docétaxel – Sirop dextrméthrorphane + mépyramine – Bédaquiline contre tuberculose résistante – En France, les vaccins pandémiques grippe A(H1N1) sont à l’origine de 61 cas de narcolepsie – Codéine, Info Respiration

CULTURE
Quand les poumons jouent la tragicomédie.
Jean-Pierre Orlando

LU POUR VOUS

29. Cigarette électronique : un essai randomisé contrôlé l’envisage comme moyen de sevrage, Nicolas Postel-Vinay
30. Quand le BMJ se penche sur le diagnostic d’embolie pulmonaire, l’addition est salée…, Pierre Mordant
31. Syndrome d’apnées du sommeil en peropératoire : des complications réelles
et des progrès à faire !, Pierre Morinet
31-32. Légionellose sous anti-TNF : pas si rare qu’on croit ! Justine Frija-Masson

Encadrés
Nouvelle association des jeunes pneumologues – 26. L’Aiduce et l’OFT s’associent pour lancer un cri d’alarme
28. Morceaux choisis et Petites annonces

COMMUNIQUÉS DE PRESSE
À l’ERS 2013 : Traitement
bronchodilatateur de la BPCO : l’olodatérol
Respimat® est efficace sur le VEMS à 12 et
48 semaines ● Tiotropium Respimat® dans
le traitement de l’asthme : deux études
de phase III présentés à l’ERS ● L’étude
TIOSPIR confirme que les profils de sécurité
et d’efficacité de Spiriva® sont identiques
dans ses deux formulations disponibles ●
L’ERS a également permis de faire le point
sur d’autres molécules… ● Actualités sur
l’omalizumab ● Actualités dans la BPCO ●
Asthme sévère : de nouveaux outils à
destination des patients ● jesuisallergique.fr

 

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Tolérance du nintedanib dans la FPI

Le nintedanib est une petite molécule inhibitrice de tyrosine kinase (ITK) pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Sa tolérance
dans le traitement de la FPI, au-delà de 52 semaines a été précisée via les résultats présentés au congrès 2015 de l’American Thoracic Society (ATS) à
Denver, États-Unis.[1. Richeldi L, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
N Engl J Med 2014 ; 370 : 2071-82.] Dans les deux essais INPULSIS®, les événements indésirables les plus fréquents ont été de nature digestive, d’intensité légère ou modérée, généralement pris en charge de manière efficace chez la majorité des patients et conduisant rarement à l’arrêt du traitement. La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était similaire dans tous les groupes. L’événement indésirable le plus fréquent dans les groupes nintedanib était la diarrhée, observée chez respectivement 62 % vs 19 % (INPULSIS ® 21) et 63 % vs 18 % (INPULSIS® 22) des patients appartenant aux groupes nintedanib vs placebo. Moins de 5 % des patients des groupes nintedanib des études INPULSIS® 21 et INPULSIS® 22 ont arrêté le traitement en raison de cet événement.
Dans l’étude de phase 2 TOMORROW (12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo, conduite dans 92 centres d’étude de 25 pays) la sécurité du nintedanib oral administré à quatre posologies différentes a été évalué chez 432 patients. Les effets indésirables gastrointestinaux ont été plus fréquents dans le groupe nintedanib 150 mg deux fois par jour, mais la majorité de ces effets ont été d’intensité légère ou modérée. Les événements indésirables sévères se sont produits avec une fréquence similaire dans les groupes placebo et traitement actif, mais ils ont été numériquement plus faibles dans le groupe 150 mg deux fois par jour. Rappelons que du fait de la gravité de la maladie, environ 50 % des patients hospitalisés pour une exacerbation aiguë de la FPI meurent pendant l’hospitalisation.[2. Song JW, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis : incidence, risk
factors and outcome. Eur Respir J 2011 ; 37 : 356-63.] [themify_hr border_width=”1px” ] Nicolas Postel-Vinay Info Respiration N° 127 – (Juin 2015).

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Fibrose pulmonaire idiopathique associée aux mutations de télomérase : la transplantation pulmonaire est-elle envisageable dans ce cas ?

La transplantation pulmonaire (TP) est une option thérapeutique validée en cas de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), permettant de proposer aux patients atteints une véritable opportunité de survie. Il n’est de ce fait pas étonnant que la FPI se soit placée maintenant au premier rang des indications de TP. La FPI peut dans certains cas être d’origine génétique. C’est le cas en particulier de la FPI secondaire à des mutations de télomérase, entité mise en évidence au cours des dernières années et qui représente l’anomalie génétique le plus souvent associée à la FPI. Chez les patients présentant une FPI liée à une mutation de ce type, la TP est envisagée avec une certaine inquiétude du fait notamment de la présence d’anomalies hématologiques fréquemment associées à la mutation. C’est donc avec intérêt que les premières données portant sur les résultats de la TP dans cette indication étaient attendues. L. Silhan (Baltimore, États-Unis) a colligé les données de 8 patients (âge médian 52 ans) transplantés (aux États-Unis, en Suède et en Australie) pour FPI liée à une mutation de télomérase. Une mutation TERT ou TERC était identifiée chez 7/8 patients, le dernier ayant une autre mutation de télomérase. Un des patients est décédé à 10 mois après la TP, les 7 autres restant en vie avec un suivi médian de 1,6 ans (extrêmes allant de 3 mois à 9 ans). Les principales complications postopératoires étaient surtout hématologiques avec baisse des plaquettes dans tous les cas, nécessitant la transfusion de plaquettes dans 90 % des cas et un ajustement de l’immunosuppression dans tous les cas. Une insuffisance rénale aiguë nécessitant le recours à la dialyse a été observée chez 4 patients. Même si les effectifs sont faibles, ces premiers résultats qui doivent être confirmés par d’autres cohortes sont encourageants : jusqu’à démonstration du contraire, les patients présentant ces mutations peuvent être candidats à la TP.

 

 

 

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Hervé Mal d’après la communication de L. Silhan, et al. Publication A6665 International experience of lung transplant in telomerase mutation carriers with idiopathic pulmonary fibrosis
Session C30 : Late breaking abstracts in disease treatment and clinical outcomes

 

 

 

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Fibrose pulmonaire idiopathique : à défaut de traiter la fibrose, traitons le reste !

Depuis quelques années nous nous sommes intéressés de plus en plus aux complications et comorbidités associées à la FPI car elles pourraient être responsables d’une morbimortalité significative.

La liste de ces comorbidités est longue et certaines ont été abordées lors d’une session dédiée à ce sujet : coronaropathie, cancer pulmonaire, maladie thromboembolique veineuse et hypertension pulmonaire. Chacune d’entre elles est relativement fréquente et a un impact sur la survie. Concernant les coronaropathies, Nathan a rappelé de façon élégante l’intérêt d’un dépistage par une analyse des calcifications coronariennes lors du scanner thoracique. Deux communications orales ont été consacrées quant à elles au RGO dont la prévalence dans la FPI atteint 40 à 90 % et qui pourrait avoir un rôle clef dans la progression de la maladie et la survenue d’exacerbations aiguës. Ho et coll. ont comparé dans une cohorte rétrospective ceux recevant des inhibiteurs de la pompe à protons (n = 87) ou non (n = 45). La survie des patients traités était significativement plus élevée et la prise de cet agent antireflux était un facteur indépendant de meilleure survie, y compris en l’absence des signes cliniques de RGO. Raghu et coll. ont présenté une petite série rétrospective de 14 patients traités par fundoplication de Nissen par laparoscopie. Les critères d’inclusion étaient l’existence d’une progression fonctionnelle respiratoire, la persistance d’un reflux acide à la pH-métrie malgré un traitement médical et l’existence d’un péristaltisme œsophagien à la manométrie. La procédure était bien tolérée, les patients ne passant qu’une nuit à l’hôpital et n’ayant aucune complication malgré la sévérité de l’atteinte pulmonaire pour certains. Un bénéfice était observé après le traitement chirurgical : sur 7 mois la CVF moyenne augmentait de 0,08 L (3,5 %) et 10 des 14 patients amélioraient leur CVF.

Bien que les études disponibles soient encore rares, il est donc important de rechercher et de traiter les comorbidités au cours de la FPI.

 

 

 

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Hilario Nunès, d’après les communications orales de Nathan (Session D2 « Adding insult to injury : complications of idiopathic pulmonary fibrosis »), Ho et coll. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 [Publication page : A5710] Proton Pump Inhibitors Inhibit DDAH And Improve Survival In Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
Et G. Raghu et coll. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 [Publication Page : A5711] Treatment Of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) With Laparoscopic Anti-Reflux Surgery (LARS) Is Associated With Improvement In Forced Vital Capacity (FVC)
Session D94 : « Interstitial lung disease ; innovative therapies and déterminants of survival ».

 

 

 

 

 

 

 

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Fibrose pulmonaire idiopathique : la survie est-elle l’objectif à atteindre ?

Le choix du critère d’évaluation principal le mieux approprié aux essais thérapeutiques de la FPI est régulièrement controversé entre les dogmatiques de la mortalité toutes causes confondues et les partisans de substituts plus faciles à atteindre tels que la survie sans progression, l’évolution de la CVF ou l’évolution du test de marche qui sont des bons facteurs prédictifs de la mortalité globale.

Dans une session entièrement dédiée aux « end-points » des essais thérapeutiques de la FPI, on retiendra la présentation de King et coll. Les auteurs ont repris les patients randomisés dans le bras placebo des essais CAPACITY (n = 347) et INSPIRE (n = 275) qui s’adressaient à des patients ayant une FPI légère à modérée. Ils ont montré que le taux de mortalité n’était que de 6,6 % à 1 an et 13,7 % à 2 ans, et que seulement 67 % des décès étaient liés à une cause respiratoire. En prenant la mortalité toutes causes confondues comme le critère de jugement principal appliqué au même type de population, un modèle prédisait que pour être méthodologiquement valable, un essai randomisé en double insu versus placebo devrait inclure au minimum 2582 patients. Il devrait aussi durer au moins 5 ans (3 ans de recrutement et 2 ans de suivi) ce qui diminuerait considérablement l’adhésion des patients et pourrait poser des problèmes éthiques. Cet essai coûterait alors environ 250 millions de dollars, ce qui pourrait rebuter l’industrie pharmaceutique. Enfin, le temps d’attente entre le début de l’étude et l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché pourrait dépasser 7 ans !

 

 

 

 

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Hilario Nunès, d’après la communication orale de King et coll. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A2356.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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L’exacerbation aiguë de fibrose : un événement toujours aussi redoutable pour les patients sévères

L’histoire naturelle de la fibrose pulmonaire idiopathique peut être émaillée d’événements redoutables que sont les exacerbations aiguës (EA) avec une morbidité et une mortalité importante. Il s’agit d’une détérioration respiratoire aiguë sans cause retrouvée dont le diagnostic repose sur des critères bien définis. L’incidence de ce phénomène est estimée à 15 % à un an dans les études rétrospectives au cours de la FPI. Les facteurs prédictifs de survenue d’une telle complication sont mal connus, faute d’étude prospective.

H. Collard (San Francisco, Californie) s’est intéressé à l’incidence des EA dans les formes sévères de FPI ayant une DLCO inférieure à 35 %. Il s’agit d’une étude prospective réalisée dans le cadre du réseau IPFNET, au sein de la population des patients ayant une FPI inclus dans l’étude STEP-IPF (n = 180 patients). À 24 semaines, trente-cinq épisodes de détérioration respiratoire sont recensés dont dix-huit épisodes d’EA. L’incidence à un an des détériorations respiratoires aiguës est ainsi estimée à 39 % et celle des EA à 20 % dans cette population. Ces patients sont tous des hommes avec un âge moyen de 66,7 ans. Les patients ayant une EA ont plus de maladies cardiovasculaires (p = 0,02) et leur atteinte pulmonaire est plus sévère avec une DLCO plus basse (p < 0,001), une CVF plus basse (p = 0,03), une distance parcourue plus faible au TM6 (p = 0,001) et une PaO2 plus basse au repos (p = 0,009). L’évolution de ces patients est marquée par une progression de leur maladie plus fréquente. La mortalité de ces patients atteint 41 % à 24 semaines. Les EA de fibrose sont des événements assez fréquents et constituent clairement un tournant évolutif de la maladie, plus particulièrement dans les formes évoluées.

 

 

[hr]

Écrit par Y. Uzunhan à partir de la présentation faite par H. Collard (San Francisco, Californie) au cours de la session IPFNET (L23).

 

  

 

 

 

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