HTAP

Formes sévères de COVID-19 et tuberculose multirésistante

Pronostic de l’intubation tardive dans l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique liée au SARS-CoV-2

Parmi les patients atteints de pneumonie sévère à SARS-CoV-2, 20 à 39% sont admis en réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë liée à l’infection, avec un pronostic sombre des patients mis sous ventilation mécanique. Les supports ventilatoires non invasifs (SVNI) permettent dans 45% à 60% des cas de sursoir à la ventilation invasive avec une amélioration du pronostic. Dans cette étude multicentrique française représentant plus de 1200 patients, l’intubation tardive après échec de SVNI est associée à un pronostic péjoratif et ce dès le cinquième jourde l’hospitalisation en réanimation.

Prédiction de l’échec de l’oxygénothérapie à haut débit chez les patients COVID-19 : dérivation du score RSP

Identifier précocement les patients COVID-19 placés sous oxygénothérapie à haut débit qui nécessiteront une intubation est essentiel pour mieux orienter et éviter un retard à l’intubation. Aucun score, indice ou biomarqueur, n’est actuellement recommandé pour guider le clinicien dans cette indication. Pour cela, l’indice ROX (Respiratory Oxygenation Ratio), développé hors COVID-19, et défini par le rapport SpO2/FiO2 divisé par la fréquence respiratoire, pourrait être utile. Un seuil spécifique à la COVID-19 a été proposé. Dans leur étude rétrospective, le score prédictif RSP, réunissant 3 variables dont l’indice ROX, pourrait identifier les patients COVID-19 sous OHD nécessitant une intubation précoce, mais il requiert d’être validé dans une cohorte indépendante.

Tuberculose multirésistante : épidémiologie et devenir des patients suivis en ambulatoire à Libreville (Gabon)

Le traitement de la tuberculose multirésistante a débuté en 2017 au Gabon. Une étude rétrospective sur une population de patients âgés de 30 à 39 ans a été menée pour évaluer le devenir des patients atteints de tuberculose multirésistante mis sous traitement de seconde ligne. Il a été observé 55,6 % de succès thérapeutique, 22,2 % de perdus de vue et 12,1 % de décès ; 9 % en phase d’attaque ; 3% en phase d’entretien. L’orateur a conclu qu’il est urgent de mettre en place une stratégie réduisant le taux de perdus de vue par l’amélioration de l’éducation thérapeutique. Il est également essentiel d’accélérer la décentralisation de la prise en charge de la tuberculose multirésistante.


Formes sévères de COVID-19 et tuberculose multirésistante Lire la suite »

HTAP avec test de vasoréactivité positif : facteurs de risque d’échappement

Objectif et méthodologie

Les objectifs de l’étude étaient de décrire l’évolution au long cours des patients atteints d’HTAP, répondeurs au TVRA et traités par inhibiteurs calciques, ainsi que d’identifier des facteurs prédictifs d’échappement.

À partir du registre français de l’hypertension pulmonaire, tous les patients atteints d’HTAP avec TVRA positif au diagnostic et traités par inhibiteurs calciques entre 2007 et 2019, ont été inclus.

Résultats

Au total, 80 patients ont été inclus, d’un âge moyen de 47,5 ans, à prédominance féminine (69%), avec un suivi médian de 4,4 ans. Parmi eux, 24 patients (30%) ont présenté un échappement précoce (i.e., dans la première année) et 9 (11%) un échappement tardif. La survie des patients répondeurs au long cours était significativement meilleure que les patients présentant un échappement précoce (p<0,0001).

Les facteurs de risque d’échappement précoce retrouvés en analyse multivariée étaient le tabagisme (HR 4,11 [1,26-13,37] ; p=0,019), la PaO2 (HR 0,96 [0,93 – 0,99] et le VEMS (HR 0,97 [0,94 – 1,00] ; p=0,047). Les résistances vasculaires pulmonaires au diagnostic (HR 1,18 [1,02 – 1,36] ; p=0,023) étaient significativement associées à un risque d’échappement tardif.

Conclusion

Les patients atteints d’HTAP avec un TVRA positif et un maintien au long cours ont une excellente survie. Un sous-groupe d’hommes âgés et fumeurs, rappelant le phénotype respiratoire de l’HTAP idiopathique, a été identifié comme à risque de présenter un échappement précoce. Enfin, des résistances vasculaires pulmonaires élevées au diagnostic semblent prédictives d’un échappement tardif. L’identification de ces caractéristiques doit inciter à porter une attention particulière à ces patients.


HTAP avec test de vasoréactivité positif : facteurs de risque d’échappement Lire la suite »

Hypertension pulmonaire associée aux pneumopathies interstitielles diffuses

L’hypertension pulmonaire (HTP) associée aux pneumopathies interstitielles diffuses (PID) appartient au groupe 3 de la classification. Il s’agit d’une HTP pré-capillaire associée à une maladie respiratoire chronique avec un trouble ventilatoire restrictif (groupe 3.2) ou avec un trouble ventilatoire mixte restrictif et obstructif (groupe 3.3)1. Les PID les plus fréquemment rencontrées dans ce contexte sont les PID fibrosantes (fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique, pneumopathies d’hypersensibilité), les PID auto-immunes ainsi que la lymphangioléiomyomatose 2. Rev Mal Respir. 2022;39(3):275‑312.]. Cependant, certaines HTP associées aux PID peuvent également appartenir au groupe 5 (sarcoïdose et histiocytose pulmonaire notamment).

Épidémiologie et physiopathologie de l’HTP dans les PID

La prévalence de l’HTP dans les différentes PID est très variable. À l’instar de l’HTP associée à la BPCO, l’HTP sévère est définie par des résistances vasculaires pulmonaires supérieures à 5 unités Wood, mesurées par cathétérisme cardiaque droit. Une HTP non sévère entraîne une aggravation des symptômes, du risque d’exacerbations, ainsi qu’une augmentation de la mortalité. Mais la présence d’une HTP sévère est associée à pronostic particulièrement sombre3. Au stade pré-transplantation, la FPI est associée à une HTP dans 32% à 46% des cas et à une HTP sévère dans 9% 4.

Les mécanismes physiopathologiques sont multiples. L’hypoxie tissulaire joue un rôle important dans la vasoconstriction pulmonaire hypoxique, à l’origine du remodelage vasculaire pulmonaire. L’augmentation de l’hématocrite peut également être impliquée dans la formation de thromboses in situ. Le « pruning » ou raréfaction vasculaire est un phénomène bien décrit dans l’HTP associé aux PID. Enfin, l’hypoxie intermittente et l’exposition à la fumée de cigarette pourraient aggraver l’hémodynamique pulmonaire 5.

Prise en charge thérapeutique

Dans l’HTP associée aux PID, la pierre angulaire de la prise en charge des patients repose sur l’optimisation de la maladie respiratoire chronique (i.e., oxygénothérapie, traitement du syndrome d’apnées-hypopnées du sommeil, sevrage tabagique, réadaptation respiratoire…). À l’issue de l’optimisation respiratoire, s’il persiste des arguments pour une HTP sévère ou dans le cadre d’un bilan pré-transplantation, un cathétérisme cardiaque droit peut être réalisé en centre expert, à l’état stable.

De nombreux essais thérapeutiques impliquant les médicaments historiques de l’HTAP (i.e., bosentan, ambrisentan, tadalafil…) ont vu le jour à la fois dans les PID indépendamment de la présence d’une HTP et dans l’HTP associée aux PID. Cependant, toutes les études de phase 2 et 3 se s’étaient avérées négatives jusqu’en 2021. L’ambrisentan a même été associé à une progression et à une augmentation du risque d’hospitalisation dans la FPI, entraînant une contre-indication dans ce contexte 6.

L’essai INCREASE a cependant apporté un nouvel espoir thérapeutique 7. Cette étude, publiée en 2021, multicentrique randomisée et contrôlée en double aveugle, comparait l’administration de tréprostinil inhalé versus placebo dans l’HTP sévère associée aux PID. Le critère de jugement principal, à savoir le test de marche de 6 minutes réalisé à 16 semaines s’améliorait de façon significative dans le groupe tréprostinil inhalé (en moyenne de 31,2 +/- 7,2 mètres). Le taux de NT-pro-BNP était également significativement abaissé dans ce groupe. En revanche, il n’y avait pas d’amélioration de la qualité de vie. Le profil de tolérance de ce traitement était bon. Les principaux effets secondaires décrits étaient de la toux, des céphalées et des irritations pharyngées. De manière surprenante, la poursuite de l’étude sous forme ouverte (i.e., les patients auparavant sous placebo étaient traités par tréprostinil inhalé) laisse planer le doute sur la réelle efficacité de ce traitement puisqu’il n’était pas constaté d’amélioration du test de marche de six minutes chez les patients nouvellement placés sous tréprostinil inhalé 8.

Conclusion

Face à une HTP associée à une PID, il convient dans un premier temps d’optimiser la prise en charge de la maladie respiratoire chronique. En cas d’arguments pour une HTP sévère ou dans le cadre d’un bilan pré-transplantation, des explorations hémodynamiques (cathétérisme cardiaque droit) s’avèrent indispensables. Le phénotypage précis de ces patients permettra de discuter, en centre expert, de l’introduction de traitements (tréprostinil inhalé ou tadalafil). L’inclusion des patients dans de futurs essais cliniques permettra de préciser la place du tréprostinil dans l’algorithme de traitement.


Hypertension pulmonaire associée aux pneumopathies interstitielles diffuses Lire la suite »

Quoi de neuf dans l’hypertension artérielle pulmonaire?

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) se caractérise par un remodelage vasculaire pulmonaire avec des lésions proliférantes au sein des petites artérioles pulmonaires. Les recommandations publiées en 2022 ont modifié la définition hémodynamique de l’hypertension pulmonaire 1. Elle est maintenant définie par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) au-delà de 20mmHg par cathétérisme cardiaque droit, au repos, en état stable. Cependant, les patients présentant une PAPm entre 20 et 25mmHg n’ont pas été inclus dans les études thérapeutiques historiques. Ainsi, leur réponse au traitement et leur pronostic ne sont pas connus et nécessitent la poursuite des études cliniques.

La prise en charge médicamenteuse repose actuellement sur trois voies d’action ciblant la dysfonction endothéliale à l’origine de la vasoconstriction et de la prolifération. Ces médicaments ont modifié drastiquement le pronostic des patients ces dernières décennies mais l’HTAP reste une maladie avec un pronostic sombre.

De nombreuses innovations thérapeutiques en cours d’évaluation…

Plusieurs essais cliniques de phase 3 ont été initiés. Certains concernent des adaptations de thérapeutiques déjà existantes : des formes inhalées sont en cours d’étude (stimulateurs de la guanylate cyclase, tréprostinil, vardénafil), ainsi qu’un agoniste sélectif des prostacyclines (ralinepag), ou encore un nouvel antagoniste des récepteurs de l’endothéline (macitentan)2,3.

En plus de ces médicaments existants, de nombreuses voies pathologiques sont décrites dans l’HTAP et les cibles thérapeutiques sont ainsi nombreuses (stress oxydant, inflammation, facteurs de croissance…). Cependant, l’immense majorité des études de phase 2 sont négatives en raison d’un manque d’efficacité (tocilizumab, ubeminex, terguride) ou de la tolérance (i.e., imatinib entraînant des hématomes sous-duraux).

… mais beaucoup d’études cliniques décevantes, pourquoi ?

  1. L’hypothèse physiopathologique peut ne pas être suffisamment solide. Les modèles animaux permettant de fonder cette hypothèse sont difficiles à étudier et ne reproduisent pas fidèlement toute la complexité de l’HTAP chez l’homme.
  2. Un effet plateau peut être observé sur les essais actuels en raison de l’inclusion de patients déjà sous bi- ou trithérapie.
  3. L’inclusion de patients ne répondant pas suffisamment aux traitements habituels peut entraîner un biais de sélection des patients ne répondant pas aux nouveaux traitements.
  4. Le critère de jugement principal, basé généralement sur le test de marche de six minutes ou les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), peut ne pas être optimal lorsque l’on cible le remodelage vasculaire pulmonaire.

La voie du BMPRII : une révolution !

Le sotatercept est une protéine de fusion capable de piéger et bloquer l’activité de l’activine et de restaurer la balance BMPR-II/activine. L’étude de phase 2 publiée en 2021 a montré une amélioration du critère de jugement principal (RVP) par une injection sous-cutanée toutes les 3 semaines avec un bon profil de tolérance (thrombopénie, télangiéctasies, augmentation du taux d’hémoglobine) 4. Malgré l’inclusion de patients déjà lourdement traités (plus de la moitié sous trithérapie), l’effet sur les RVP, le taux de BNP, la classe fonctionnelle NYHA et le test de marche de six minutes était significatif. Ces résultats ont été confirmés par l’étude de phase ouverte montrant que l’effet se poursuit pour les patients sous sotatercept. Les patients initialement sous placebo avaient une amélioration des précédents critères lorsqu’ils étaient placés sous sotatercept.

Enfin, l’étude PULSAR de phase 3 a confirmé ces résultats prometteurs en montrant une amélioration significative du critère de jugement principal (test de marche de six minutes) à 24 semaines, ainsi que des critères de jugements secondaires 5.

En conclusion

Des essais de phase 3 sont en cours pour de nouvelles approches ciblant les voies pathologiques bien connues dans l’HTAP. Concernant les nouvelles cibles thérapeutiques, la majorité des essais de phase 2 sont négatifs. Malgré cela, le sotatercept a montré et confirmé son intérêt dans le traitement des patients atteints d’HTAP. Des questions restent encore en suspens : Comment hiérarchiser ces traitements chez nos patients déjà traités ? Faut-il associer d’emblée ces traitements chez les patients les plus graves ou les ajouter progressivement selon la stratification du risque ? Les prochaines études cliniques devront y répondre.

Dr Simon Valentin, Département de Pneumologie, CHRU de Nancy


D’après le cours de perfectionnement « Innovations thérapeutiques dans l’hypertension pulmonaire en 2024 » présenté par David Montani (Le Kremlin-Bicêtre) – CP09 « Maladies Vasculaires Pulmonaires », du vendredi 26 janvier 2024

Quoi de neuf dans l’hypertension artérielle pulmonaire? Lire la suite »

Accès restreint

Accès à la Mission ERS 2023 

Pour accéder aux brèves de la Mission ERS 2023 merci de vous connecter ci-dessous avec l'identifiant et le mot  de passe indiqués sur la newsletter  que vous avez reçue.

La mission ERS 2023, est accessible aux membres de la SPLF et aux professionnels de santé abonnés à la liste d'information de la SPLF et aux groupes de discussion.
Vous pouvez demander à vous abonner en cliquant ici

Accès restreint Lire la suite »

Accès restreint

Accès à la Mission ERS 2023 

Pour accéder aux brèves de la Mission ERS 2023 merci de vous connecter ci-dessous avec l'identifiant et le mot  de passe indiqués sur la newsletter  que vous avez reçue.

La mission ERS 2023, est accessible aux membres de la SPLF et aux professionnels de santé abonnés à la liste d'information de la SPLF et aux groupes de discussion.
Vous pouvez demander à vous abonner en cliquant ici

Accès restreint Lire la suite »

Accès restreint

Accès à la Mission ERS 2023 

Pour accéder aux brèves de la Mission ERS 2023 merci de vous connecter ci-dessous avec l'identifiant et le mot  de passe indiqués sur la newsletter  que vous avez reçue.

La mission ERS 2023, est accessible aux membres de la SPLF et aux professionnels de santé abonnés à la liste d'information de la SPLF et aux groupes de discussion.
Vous pouvez demander à vous abonner en cliquant ici

Accès restreint Lire la suite »

Accès restreint

Accès à la Mission ERS 2023 

Pour accéder aux brèves de la Mission ERS 2023 merci de vous connecter ci-dessous avec l'identifiant et le mot  de passe indiqués sur la newsletter  que vous avez reçue.

La mission ERS 2023, est accessible aux membres de la SPLF et aux professionnels de santé abonnés à la liste d'information de la SPLF et aux groupes de discussion.
Vous pouvez demander à vous abonner en cliquant ici

Accès restreint Lire la suite »

Des biomarqueurs au traitement, la voie de l’activine devient incontournable dans l’HTAP

La meilleure compréhension de la voie du TGF-ß impliquée dans la prolifération vasculaire pulmonaire est à l’origine de récents essais thérapeutiques menés dans l’HTAP. La voie du TGF-ß comporte 2 voies de signalisation assurant l’homéostasie entre anti-prolifération (médiée par le récepteur BMPR2) et prolifération (médiée par le récepteur de l’activine). Cette voie de signalisation est ciblée par le sotatercept, une protéine de fusion qui piège les activines et les GDF, des ligands du récepteur de l’activine, agissant ainsi comme un inhibiteur de la signalisation de l’activine. Les premières données d’efficacité de cette molécule dans l’HTAP étaient très encourageantes (étude PULSAR publiée dans le NEJM en 2021). L’étude de phase III STELLAR a été publiée au mois de mars dans le NEJM et présentée à l’ATS par M. Hoeper, Hanovre (Allemagne). De plus, C. Guignabert, Le Kremlin-Bicêtre (France) a présenté un travail s’intéressant aux biomarqueurs circulants de la voie de l’activine.

STELLAR est un essai multicentrique de phase 3 en double aveugle dans lequel des patients souffrant d’HTAP, préalablement traités, ont été randomisés avec un rapport 1:1 pour recevoir du sotatercept sous-cutané (dose initiale, 0,3 mg par kilogramme de poids corporel ; dose cible, 0,7 mg par kilogramme) ou un placebo toutes les 3 semaines. Le critère d’évaluation principal était le changement de la distance parcourue lors du test de marche de six minutes à 24 semaines. Neuf critères d’évaluation secondaires ont également été testés hiérarchiquement, parmi lesquels la modification des résistances vasculaires pulmonaires et du NT-proBNP, l’amélioration de la classe fonctionnelle, le délai avant le décès ou l’aggravation clinique, ou encore les scores de risque de mortalité. Au total, 163 patients ont reçu le sotatercept et 160 le placebo. La variation médiane de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale à 24 semaines était de 34m dans le groupe sotatercept contre 1m dans le groupe placebo. Les 8 premiers critères d’évaluation secondaires ont été significativement améliorés avec le sotatercept par rapport au placebo. Seul le score évaluant les impacts cognitifs et émotionnels (PAH-SYMPACT) n’était pas significativement différent entre les 2 bras. Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec le sotatercept qu’avec le placebo comprenaient les épistaxis, les vertiges, les télangiectasies, l’augmentation du taux d’hémoglobine, la thrombocytopénie et l’augmentation de la pression artérielle.

En conclusion, l’essai de phase III évaluant le sotatercept chez les patients souffrant d’HTAP déjà prétraités, était positif (amélioration plus importante de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes que dans le bras placebo).

Le travail présenté par C. Guignabert a révélé que les niveaux sériques d’activine A et de follistatine 3 (FSTL3), un inhibiteur de la voie de l’activine, peuvent servir de biomarqueurs pour prédire la progression de l’HTAP. Des dosages sériques des biomarqueurs de la voie de l’activine ont été réalisés à la fois au diagnostic et 3 à 4 mois après le début du traitement de l’HTAP. Les niveaux sériques élevés d’activine A et de FSTL3 étaient associés à la survenue d’un évènement (décès ou transplantation pulmonaire) dans un modèle ajusté pour l’âge et le sexe. De plus, ces 2 biomarqueurs étaient plus puissants pour prédire la survie sans transplantation que les facteurs habituellement utilisés (classe fonctionnelle NYHA, distance parcourue au test de marche de 6 minutes et NT-proBNP).

Ces deux études s’intéressant à la voie du TGF-ß offrent donc de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP, et laissent entrevoir le développement de la médecine personnalisée dans l’HTAP.


Athénaïs Boucly, Service de Pneumologie et de Soins Intensifs Thoraciques, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78, rue du Général Leclerc, Le Kremlin Bicêtre

D’après les communications de :
Hoeper M. et al: Phase 3 Trial of Sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension (session A84)
Guignabert C. et al: Associations between serum Activin A and Follistatine-Like 3 levels and outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A3797 (session B60)

Références :
Hoeper M. et al. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
Guignabert C. et al. Circulation. 2023 (online ahead of print)

Des biomarqueurs au traitement, la voie de l’activine devient incontournable dans l’HTAP Lire la suite »

Retour en haut
SPLF-APP

GRATUIT
VOIR