HTAP

Hypertension pulmonaire et BPCO : du diagnostic à la prise en charge

A09 – Circulation pulmonaire et BPCO

Hypertension pulmonaire et BPCO : du diagnostic à la prise en charge

CHAOUAT Ari, Nancy

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Innovation thérapeutique de l’HTAP

Annuaire de la recherche en pneumologie 

Nom du LaboratoireHypertension Pulmonaire : Physiopathologie & Nouvelles thérapeutiques
N° d'équipeINSERM UMR_S 999 - Equipe 2
Nom du directeur du laboratoirePr Marc HUMBERT
Nom du responsable Dr Frédéric PERROS
Courriel du responsablefrederic.perros@inserm.fr
Contacts principaux David MONTANI (david.montani@bct.aphp.fr)
Frédéric PERROS (frederic.perros@inserm.fr)
Marc HUMBERT (marc.humbert@bct.aphp.fr)
Sylvia COHEN-KAMINSKY (sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr)
Fabrice ANTIGNY (fabrice.antigny@u-psud.fr)
AdresseHôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78 rue du Général Leclerc
CP94270
VilleLe Kremlin Bicêtre
PaysFrance
Téléphone01 45 21 79 72
Fax
Site internethttp://www.u999.u-psud.fr/en/unit-u999/research-topics/pah-physiology-topics.html
Mots clésHypertension pulmonaire – génétique – physiopathologie – innovations thérapeutiques – épidémiologie – Maladie veino occlusive - canalopathie
Résuméhttp://www.u999.universite-paris-saclay.fr/fr/presentation-de-l-unite/organigramme.html
Axe principalDes gènes de prédisposition à l'hypertension pulmonaire à la physiopathologie

Annuaire de la recherche en pneumologie 

Physiopathologie de l’HTAP

Annuaire de la recherche en pneumologie 

Nom du LaboratoireHypertension Pulmonaire : Physiopathologie & Nouvelles Thérapies
N° d'équipeINSERM UMR_S 999 - Equipe 1
Nom du directeur du laboratoirePr Marc HUMBERT
Nom du responsable Pr Christophe GUIGNABERT /Pr Marc HUMBERT
Courriel du responsablemarc.humbert@bct.aphp.fr
christophe.guignabert@inserm.fr
Contacts principauxHUMBERT Marc : marc.humbert@aphp.fr
HUERTAS Alice : alice.huertas@inserm.fr
SAVALE Laurent : laurent.savale@gmail.com
TU Ly : ly.tu@inserm.fr
FADEL ELIE : e.fadel@hml.fr
SITBON Olivier : olivier.sitbon@aphp.fr
MERCIER Olaf : o.mercier@hml.fr
CHAUMAIS Marie-Camille : marie-camille.chaumais@universite-paris-saclay.fr
Adresse133 Avenue de la Résistance
CP92350
VilleLe Plessis-Robinson
PaysFrance
Téléphone01 40 9 425 12
Fax01 40 99 42 52
Site internethttp://www.u999.universite-paris-saclay.fr/en/team-1/pah-physiology-topics.html
Mots clésHypertension pulmonaire, dysfonction endothéliale, inflammation, modèles précliniques, remodelage vasculaire pulmonaire, cibles thérapeutiques, iatrogénèse, biomarqueurs, dysfonction ventriculaire
Résumé Notre équipe « Equipe 1 : Dysfonction endothéliale pulmonaire & Innovation thérapeutique » vise à une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’hypertension pulmonaire (HTP) pour une meilleure prise en charge clinique des patients. Avec un répertoire unique d’outils (échantillons humains, modèles in vivo et in vitro) et les principaux acteurs du domaine, notre équipe étudie les mécanismes clés du remodelage artériel pulmonaire afin d’identifier de nouvelles cibles moléculaires pour améliorer et à terme guérir ces désordres cardiovasculaires. Les projets translationnels menés étudient non seulement les rôles des communications intercellulaires entre l’endothélium pulmonaire dysfonctionnel et les autres cellules constituantes de la paroi artérielle mais aussi avec les cellules immunes et inflammatoires. De plus, nous étudions le potentiel de divers facteurs impliqués dans la physiopathologie de l’HTP à représenter de nouvelles cibles thérapeutiques pour soutenir l’innovation thérapeutique dans cette pathologie sévère et incurable. Pour cela, ce travail s’effectue en liens très étroits avec les différents acteurs clés du domaine qui sont représentés par l’ensemble des cliniciens, pharmaciens et chirurgiens du Centre de Référence National de l’HTP (experts en épidémiologie, physiologie, hémodynamique et dépistage précoce) afin de promouvoir le développement de nouvelles approches thérapeutiques médicales et chirurgicales.
Axe principalCibles, ligands et molécules thérapeutiques / Pathologies, mécanismes physiopathologiques, suivi thérapeutique / Molécules, métabolites et marqueurs in et ex vivo

Annuaire de la recherche en pneumologie 

Découverte de nouveaux gènes dans l’HTAP

Les mutations du gène BMPR2 sont à l’origine de la plupart des formes héritables d’HTAP (hypertension artérielle pulmonaire). Stefan Gräf (Cambridge, Royaume-Uni) a présenté des résultats innovants dans le domaine de la génétique avec la découverte de trois nouveaux gènes impliqués dans les formes héritables d’HTAP.

 

Afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement de l’HTAP, les génomes complets de 1 038 patients atteints d’HTAP (idiopathiques, héritables ou associées à la prise d’anorexigènes) et 6 385 cas contrôles (non atteints d’HTAP) ont été séquencés. Trois nouveaux gènes prédisposant au développement d’une HTAP ont été identifiés : ATP13A3, AQP1, SOX17. Les auteurs ont également confirmé la présence des mutations déjà connues telles que BMPR2, TBX4, ENG, ACVRL1, SMAD9 ou encore KCNK3, et ont confirmé le rôle joué par GDF2 dans le développement de l’HTAP.

Afin d’apporter une validation externe à cette découverte, ces gènes ont ensuite été recherchés spécifiquement dans une cohorte multicentrique américaine et canadienne regroupant 2 850 patients atteints d’HTAP, et une seconde cohorte européenne de 1 633 patients et de 12 927 sujets contrôles. La présence d’une mutation sur le gène SOX17 multipliait par 7,7 le risque de présenter une HTAP (p = 0,03).

Ces découvertes majeures dans le domaine de la génétique ont été publiées le mois dernier dans Nature Communications et pourraient permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques dans l’HTAP.

Athénaïs Boucly, service de pneumologie et soins intensifs thoraciques, hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

D’après la présentation A2732 Novel causative genes for heritable PAH, session B19
Article : Gräf S. Nat Commun 2018 Apr 12 ; 9 (1) : 1416.

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© iSPLF – Mission ATS – MAI 2018

Atteinte iatrogène des cordes vocales : quand les corticoïdes inhalés, les atropiniques et les antihistaminiques provoquent des fausses notes

Replis muqueux souples pourvus de muscles et de ligaments fibreux, les cordes vocales vibrent au passage de l’air expulsé des poumons. Mais la voix peut dérailler sous l’influence de médicaments Dysphonies, douleurs, raucités, enrouements, voix éraillée, baisse de la tonalité de la voix sont autant de symptômes pouvant être occasionnées par des médicaments, notamment les corticoïdes inhalés. C’est connu et considéré comme banal, mais il arrive que ces symptômes gênent la communication et altèrent la vie sociale. La revue Prescrire revient sur ces troubles iatrogènes parfois aggravés par certains toxiques comme le tabac, l’alcool ou les gaz inhalés.1 Les mécanismes en cause sont multiples : dépôts du médicament sur la muqueuse de l’oropharynx ; sécheresse des muqueuses et diminution de la lubrification des cordes vocales ; inflammations, oedème, hématomes ou nécroses ; paralysie des cordes vocales. Les atteintes des cordes vocales d’origine médicamenteuse apparaissent dans un délai variant de quelques heures à quelques mois après la prise du médicament. L’arrêt du médicament est le plus souvent suivi de guérison, dans un délai variable, de quelques heures à plusieurs mois rappelle la revue Prescrire. Les atteintes sont en général bilatérales. Les corticoïdes inhalés se déposent au niveau de l’oropharynx lors de l’administration, induisant localement des mycoses, une inflammation, un oedème et une myopathie des cordes vocales. Des dysphonies surviennent en cas de candidoses oropharyngées, mais elles sont aussi fréquentes en leur absence. La fréquence des atteintes dépend du dispositif inhalateur, de la forme pharmaceutique (liquide ou poudre), de la dose. Heureusement, l’effet est réversible après arrêt du corticoïde. Quelques rares observations de dysphonies ont aussi été rapportées avec des corticoïdes utilisés par d’autres voies d’administration. D’autres groupes pharmacologiques peuvent être impliqués.2 3  Parmi une longue liste (tableau), citons les atropiniques — inhalés ou non — souvent rencontrés en pneumologie. Les formes inhalées induisent un épaississement des sécrétions, assèchent la muqueuse laryngée, exposant ainsi à une altération du fonctionnement des cordes vocales. Les médicaments utilisés par voie générale ont un effet atropinique,diminuent la sécrétion salivaire. Pour certains de ces médicaments, l’effet atropinique est exploité en thérapeutique : l’atropine, la scopolamine ; des antiparkinsoniens ; les atropiniques utilisés dans diverses douleurs ou dans les incontinences urinaires ; des antihistaminiques H1 utilisés comme antitussifs. La synthèse de Prescrire cite également d’autres médicaments avec effets atropiniques non désirés et gênants comme les antidépresseurs imipraminiques, un antiarythmique : le disopyramide ; un antalgique : le néfopam ; la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; de nombreux neuroleptiques ; la mémantine, utilisée dans la maladie d’Alzheimer. Rappelons aussi que la pseudo-éphédrine, un sympathomimétique utilisé comme décongestionnant nasal, expose à une modification de la voix.

Tableau — Médicaments pouvant occasionner une atteinte

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des cordes vocales (d’après 1)

Corticoïdes Inhalés

Atropiniques, inhalés ou non

Sympathomimétiques

Androgènes, antiestrogène

Antitumoraux, anti-VEGF surtout

Diurétiques, méthyldopa, certains inhibiteurs calciques

Psychotropes

Isotrétinoïne

Diphosphonates

AINS

Triptan

Tobramycine

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Nicolas Postel-Vinay déclare ne pas avoir de lien d’intérêt

InfoRespiration N°141- Octobre 2017

Selexipag : une mortalité supérieure au placebo ? Oui ? Non ?

La Revue Prescrire rappelle que l’Agence française des produits de santé (ANSM) a diffusé en janvier 2017 une alerte sur des notifications de morts imputées au Selexipag, agoniste de la prostacycline par voie orale autorisé dans certaines hypertensions artérielles pulmonaires. [1. Selexipag : des morts. Rev Prescrire mai 2017 ; 37 (403) : 354.] Le titre de l’alerte était : « Des cas de décès survenus au cours de la phase d’initiation de traitement par Uptravi ont été déclarés en France. »[2.ANSM. Lettre aux professionnels de santé. Mesure de précautions concernant le Selexipag (Uptravi) » janvier 2017 : 1 page.]  Le Selexipag est disponible dans plusieurs pays européens et aux États- Unis d’Amérique et dispose d’une AMM européenne depuis 2016.1 Selon l’Agence européenne du médicament (EMA), il s’agit de cinq morts survenues uniquement en France.
Prescrire souligne que le dossier d’évaluation clinique ayant conduit à l’obtention de l’AMM comporte un essai comparatif, en double aveugle, Selexipag versus placebo, mené chez 1 156 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Durant l’essai, 28 patients du groupe Selexipag sur 574 sont morts (4,9 %) versus 18 patients sur 582 dans le groupe placebo (3,1 %) (p 5 0,08). Selon le rapport d’évaluation de l’EMA, les courbes de survie ont commencé à diverger en défaveur du Selexipag à partir de 18 mois de traitement. À mettre en balance avec ce constat, Prescrire note que le Selexipag a eu un effet minime sur le périmètre de marche des patients — différence moyenne de 12 mètres lors d’un test de marche de 6 minutes —, après 26 semaines de traitement. Les effets indésirables liés à la vasodilatation vont d’un inconfort avec céphalées, rougeurs cutanées et sensation de chaleur à des effets indésirables cardiovasculaires graves tels que hypotension artérielle et crise d’angine de poitrine chez des patients coronariens, en passant par nausées et vomissements, diarrhées, douleurs diverses, syndromes d’allure grippale, etc. Fin 2016, la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) française a conclu que le service médical rendu (SMR) par le Selexipag est insuffisant chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. 2 Selon Prescrire, dans l’état actuel de son évaluation au printemps 2017, ce médicament « devrait être retiré du marché sans
attendre ».  De façon contraire, un message signé du directeur de l’ANSM d’avril 2017 annonce « la levée de la mesure de précaution concernant Selexipag ».3 On y lit que suite à la déclaration en France de cinq cas de décès, l’ANSM avait saisi le Comité européen pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC). En date du 7 avril 2017, le PRAC a conclu que « les données des essais cliniques et la revue des données de pharmacovigilance ne suggèrent pas de surmortalité du Selexipag comparativement aux autres spécialités utilisées par voie orale dans le traitement de l’HTAP ».
On ne sait si l’analyse de Prescrire que nous rapportons plus haut tient compte de cette dernière donnée ; probablement pas, car elle semble postérieure à la date de rédaction. Le débat est à suivre.

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NPV, hôpital Européen Georges-Pompidou

Info-Respiration N°139 juin 2017

Hypertension pulmonaire : la survie peut être impactée avant d’atteindre le seuil classique de 25 mmHg de PAPm

L’hypertension pulmonaire est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ≥ 25 mmHg lors d’une mesure obtenue par cathétérisme droit. Ce seuil a été défini arbitrairement lors du symposium mondial sur l’HTP de 1973 sur la base de l’expertise des participants et n’a pas été modifié depuis. Le récent symposium de Nice a validé ce seuil, mais a introduit la notion d’HTP limite (borderline PH). Un travail récent présenté à la session Clinical year in review consacrée à l’HTP apporte un éclairage important sur ces formes d’HTP « limite ».

Mason, et al. (Boston, États-Unis) ont analysé la survie de près de 22 000 vétérans américains ayant été évalués par cathétérisme droit de 2007 à 2012, pour des indications diverses (pathologie cardiaque gauche, pathologie pulmonaire…) avec une médiane de suivi de 908 jours 1. En prenant le niveau de PAPm comme variable continue, les auteurs ont montré une mortalité croissante à mesure que le niveau de PAPm s’élève avec un début de décrochage de la courbe de survie à partir de 19 mmHg. En séparant les patients en trois groupes selon le niveau de PAPm, les hazard ratio de mortalité respectifs étaient de 1,23 et de 2,16 dans le groupe 19 ≤ PAPm < 25 mmHg et dans le groupe PAPm ≥ 25 mmHg, par rapport au groupe de référence (PAPm ≤ 18 mmHg).

Cette étude montre donc qu’il existe un continuum de risque de mortalité associé au niveau de PAPm et que l’HTP limite est associé à un excès de mortalité.

Bien que l’association entre la mortalité et le niveau de PAPm soit forte, il n’y a pas pour l’instant de données démontrant que les patients présentant ce type d’HTP limite vont développer secondairement une HTP définie ou qu’un traitement pourrait être utile pour améliorer la survie.

 

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Hervé Mal, hôpital Bichat, Paris

D’après la communication d’AR Hemnes, session B1, Clinical year in review, Pulmonary vascular disease.

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© iSPLF – Mission ATS – MAI 2017

Sofosbuvir, source d’hypertension artérielle pulmonaire ? Soyons vigilants !

La Revue Prescrire a remarqué que le profil d’effets indésirables du sofosbuvira été très peu étudié avant sa mise sur le marché.1 Au 18 août 2016, le résumé des caractéristiques (RCP) des spécialités à base de sofosbuvir ne mentionne pas qu’il existe des doutes sur l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans les effets indésirables.2 Pourtant, l’Agence française des produits de santé (ANSM) a rapporté sept observations d’HTAP grave chez des patients traités pour une hépatite C par sofosbuvir (Sovaldi®). Trois patients étaient exposés aussi au daclatasvir (Daklinza®) ; un au siméprévir (Olysio®) ; un à la ribavirine (Rebetol® ou autre) ; un au lédipasvir (associé dans Harvoni®) et un à plusieurs antiviraux.3 Plus précisément, Prescrire cite une publication française ayant rapporté trois observations d’hypertension artérielle pulmonaire chez des patients prenant du sofosbuvir, nouvellement diagnostiquée dans deux cas, et aggravée dans un cas. Les patients faisaient des syncopes, et avaient une insuffisance cardiaque droite et des troubles hémodynamiques importants.4 Les trois patients avaient d’autres facteurs de risque d’HTAP : hypertension portale ou infection par le VIH. Une autre équipe française a recensé seize patients exposés à des antiviraux d’action directe sur le virus de l’hépatite C, parmi tous ceux suivis par le centre de référence français pour les HTAP graves.5  Treize patients avaient une HTAP antérieure à l’exposition aux antiviraux, d’autres facteurs de risque et des évolutions peu suggestives du rôle de ces médicaments. Mais pour trois patients, leur rôle est probable ajoute Prescrire. L’HTAP a été diagnostiquée après le début de cette exposition pour tous au sofosbuvir associé avec d’autres antiviraux. Après l’arrêt du traitement, chez un patient qui n’avait pas d’hypertension portale, l’HTAP a disparu, avec persistance de la normalisation neuf mois après et sans traitement de l’HTAP. Chez les deux autres patients, l’HTAP a régressé sous traitement après l’arrêt des antiviraux : résistance vasculaire pulmonaire améliorée de 75 % pour un patient et quasi normalisée pour l’autre. En pratique, La Revue Prescrire invite les cliniciens à être attentifs aux événements survenant au cours des traitements et les notifient.

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Info-Respiration N°136 Décembre  2016

Arrêter la prescription de riociguat (Adempas ®) chez les patients ayant une hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII)

L’étude de phase II RISE-IIP évaluant l’efficacité et la sécurité du riociguat en traitement de l’HTP-PII symptomatique a été arrêtée précocement suite aux résultats de l’analyse intermédiaire ayant montré une mortalité plus élevée et un risque accru d’événements indésirables graves dans le groupe de patients recevant le riociguat comparativement au placebo. De plus, l’analyse des données disponibles dans cette étude indique l’absence de bénéfice cliniquement significatif avec le riociguat. Au vu de ces données, l’EMA a conclu à un rapport bénéfice/risque défavorable du riociguat chez les patients ayant une
HTP-PII et le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) ainsi que la notice d’information destinée aux patients de la spécialité Adempas® seront mis à jour afin d’y mentionner une contre-indication du riociguat chez les patients ayant une HTP-PII.
C’est pourquoi, en accord avec l’Agence européenne du médicament (EMA) et l’ANSM, les laboratoires MSD France et Bayer Pharma AG informent que les patients souffrant d’une hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) ne doivent pas être traités par le riociguat (Adempas®). De plus, ces patients, qui seraient actuellement traités par le riociguat, doivent interrompre ce traitement, et leur état clinique doit être surveillé attentivement.
L’ANSM rappelle que Adempas® est indiqué chez les patients en classe fonctionnelle II et III de l’OMS avec une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTPTEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical. Adempas® est également indiqué chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle II et III de l’OMS. Les études conduites avec riociguat dans le traitement de l’HTAP ont inclus principalement des patients présentant une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une connectivite. Le rapport bénéfice/risque du riociguat reste favorable dans les indications actuellement octroyées dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Au total, l’utilisation du riociguat n’est pas recommandée dans les autres formes d’HTP qui n’ont pas été étudiées.

D’après une lettre d’information de l’ANSM, juillet 2016.

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Info-Respiration N°134 août-septembre 2016

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