HTAP

Benfluorex (Médiator) : bilan du suivi de pharmacovigilance

Benfluorex (Médiator) : bilan du suivi de pharmacovigilance

Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance des produits de santé qu’elle effectue, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) actualise régulièrement les données de pharmacovigilance des médicaments à base de benfluorex.

Parmi les études réalisées, une analyse rétrospective globale du profil de sécurité, ainsi qu’une nouvelle enquête de pharmacovigilance ont identifié la prise de benfluorex comme une cause médicamenteuse possible mais rare de fibrose pleurale. Toutefois, selon les recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF), que l’ANSM a consultée, cet effet indésirable très rare ne nécessite pas d’être dépisté systématiquement

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[themify_box style=”download purple rounded” ]Télécharger  le point information ANSM (mai 2016)[/themify_box] [themify_box style=”download purple rounded” ]Lien direct site internet de l’ansm  (avril 2016)[/themify_box]

Hypertension pulmonaire au cours des pneumopathies interstitielles diffuses

A31– Fibrose pulmonaire : des comorbidités aux complications

Hypertension pulmonaire au cours des pneumopathies interstitielles diffuses

MONTANI David, Le Kremlin Bicetre

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Interférons : la survenue d’hypertension artérielle pulmonaire désormais signalée dans les RCP

Un changement de RCP à connaître
La Revue Prescrire nous signale que, en avril 2015, l’Agence européenne du médicament (EMA) a considéré que l’hypertension artérielle pulmonaire est
un effet commun à l’ensemble des médicaments à base d’interféron alpha ou bêta, et a proposé une modification des résumés des caractéristiques des médicaments concernés pour mentionner ce risque. 1  Prescrire rappelle que fin 2013, l’Agence française des produits de santé (Ansm) avait enregistré 30 observations d’hypertensions artérielles pulmonaires chez des patients traités par interféron, notifiées au Centre de pharmacovigilance de l’hôpital
Henri-Mondor. 2 Ces observations ont été recensées dans le cadre d’une étude de pharmacovigilance. Les cas d’hypertension artérielle pulmonaire ont concerné divers interférons pégylés ou non (interféron alfa [Intron-A®, Roféron-A®], peginterféron alpha [Pegasys®, Virafronpeg®, interféron bêta Avonex®, Rebif®, Betaferon® ou autre]) avec des délais d’apparition compatibles avec leurs implications. Chez quelques patients, aucune autre cause d’hypertension artérielle pulmonaire n’a été retrouvée. Pour certains, l’évolution a été favorable dès l’arrêt de l’interféron. Pour deux patients, la réintroduction de l’interféron a été suivie d’une réapparition de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Info Respiration N° 128 – (Août-septembre 2015).

Parlons des chiffres et de l’être dans l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi)

ats2010-2

Il n’existe pas une, mais plusieurs, formes d’hypertension pulmonaire (HTP), parmi lesquelles l’HTAPi occupe une place à part, justifiée par la complexité de ses mécanismes physiopathologiques.

Les données épidémiologiques, que l’on pense bien connaître, risquent de subir d’importants bouleversements dans les mois à venir, comme nous l’a expliqué le Pr Marc Humbert (Clamart) lors d’un symposium consacré à l’épidémiologie de l’HTAP. La raison de ce bouleversement vient de la confusion, trop souvent faite en pratique, entre l’incidence et la prévalence de la maladie. Les analyses de survie doivent tenir compte de l’incidence, et non pas de la prévalence, car cette dernière inclut souvent les patients moins sévères (avec une évolution plus lente). Cela entraîne un risque inhérent de sous-estimer systématiquement la réelle gravité de la maladie et de générer de faux espoirs aux malades. Par ailleurs, l’auteur a également souligné que les caractéristiques de l’HTAPi ne sont pas comparables entre les hommes et les femmes. Si la prédominance féminine est une notion classique dans l’HTAPi, une gravité nettement supérieure semble l’apanage des formes masculines de la maladie. Les raisons de cette distribution inégale entre les deux sexes de la fréquence et de la gravité de l’HTAPi sont encore débattues. Dans la même session, le Pr Greg Elliott (États Unis) a clairement expliqué les raisons justifiant l’utilisation du nouveau terme « HTAP héritable » pour remplacer l’ancienne appellation d’HTAP familiale. Loin de toute considération sémantique, ce choix retenu par les experts a été fait grâce aux progrès de la génétique moléculaire et à l’identification formelle des mutations touchant l’un des deux gènes codant respectivement le récepteur membranaire BMPR-2 et la protéine kinase ALK-1.

Ainsi, tout malade atteint d’HTAPi et porteur de l’une de ces deux mutations devrait être rangé dans le groupe des HTAP héritables. En revanche, tout malade ayant une HTAP familiale chez qui aucune de ces deux mutations n’est identifiable devrait être exclu du groupe d’HTAP héritable et rejoindre le groupe des HTAPi. N’oublions pas que si le diagnostic et le pronostic de l’HTAPi sont fondamentalement fondés sur des chiffres, c’est bien l’être malade qui doit être au centre de toute notre attention.

[hr]

Rédaction : Anh-Tuan Dinh-Xuan, service de physiologie, hôpital Cochin, Paris. ATS session C6 — Epidemiology of pulmonary hypertension : lessons from contemporary registries. L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt relatif à l’exposé présenté, mai 2010.
Source : American Thoracic Society International Conference, Louisiane, Nouvelle-Orléans, États-Unis 14-19 mai 2010. Le contenu de ces comptes rendus a été réalisé sous la seule responsabilité de leurs auteurs garants de l’objectivité des données et de leur présentation.

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Traitement du cœur pulmonaire chronique postembolique : la chirurgie en première ligne

Le cœur pulmonaire chronique postembolique (CPCPE) est une forme non rare d’hypertension pulmonaire dont le traitement de référence est la thromboendartériectomie. Les données de survie à long terme des patients présentant un CPCPE sont limitées. La mise en place d’un registre international sur le CPCPE (CTEPH Registry Study) a permis d’étudier le pronostic à long terme des patients opérés et non opérés.

Le registre international du CPCPE a regroupé l’expérience de 27 centres experts issus de 16 pays et a inclus prospectivement 679 patients nouvellement diagnostiqués (< 6 mois), ne recevant pas de traitement spécifique de l’HTAP à l’inclusion. Parmi ces patients, environ 60 % ont été considérés comme opérables et 404 ont bénéficié d’une thromboendartériectomie avec une mortalité associée à la procédure de 4,7 %. Dans ce registre, 275 patients n’ont pas été opérés, les raisons principales étant la non-accessibilité des lésions (40 %), les comorbidités (13 %), le refus du patient (13 %) ou la gravité hémodynamique (10 %).

Les caractéristiques des patients opérés et non-opérés étaient proches, en dehors d’un âge plus élevé (67 vs 60 ans), d’une proportion plus importante de femmes (57 vs 45 %) et d’un test de marche de 6 minutes légèrement plus bas (315 vs 340 m) chez les patients opérés. Il n’existait pas en particulier de différence en termes de sévérité clinique (NYHA) ou hémodynamique (PAPm, index cardiaque ou résistances vasculaires pulmonaires). Pendant la période de suivi à long terme (3 à 5 ans), 60 % des patients non-opérés et 36 % des patients opérés recevaient un traitement spécifique de l’HTAP.

Les données de survie ont montré une survie globalement bonne chez les patients opérés (survie de 93 % à 1 an et de 89 % à 3 ans), et significativement supérieure à celles des patients non opérés (survie de 88 % à 1 an et de 70 % à 3 ans). Dans le groupe opéré, la persistance d’une hypertension pulmonaire après chirurgie était un facteur pronostique de mortalité.

Il est intéressant de noter que dans cette large étude prospective, l’initiation d’un traitement spécifique de l’HTAP avant réalisation de la thromboendartériectomie constituait un facteur pronostique indépendant de mortalité. Il reste à déterminer la raison de cette observation, les hypothèses soulevées étant celles de facteurs confondants (gravité différente justifiant l’initiation première d’un traitement), d’un délai supplémentaire avant chirurgie, ou de difficultés techniques de la chirurgie liées aux traitements spécifiques de l’HTAP.

 

  

[hr]

David Montani, d’après le poster de Simonneau G. et coll. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013. [Publication page : A5365] Long-Term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension : results of an international prospective registry comparing operated versus non operated patients. Session D26 « Clinical outcomes in pulmonary hypertension ».

 

 

 

 

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Association riociguat et inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 : le mieux est l’ennemi du bien

Le riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) actuellement en cours d’investigation avec des résultats encourageants dans le traitement de l’HTAP et du cœur pulmonaire chronique postembolique non-opérable. L’association du riociguat avec les inhibiteurs de phosphodiestérases de type 5 (IPDE5) pourrait être intéressante afin d’optimiser les effets biologiques sur la voie du NO, mais la tolérance reste à définir.

Les auteurs ont étudié dans une étude en double aveugle contre placebo, l’efficacité et la tolérance du riociguat chez des patients traités de manière chronique par le sildénafil à la dose de 20 mgx3/j. Les doses de riociguat étaient augmentées progressivement selon la tolérance jusqu’à la dose maximale de 2,5 mgx3/j. Le critère principal de jugement était la tolérance du point de vue de la pression systolique à 12 semaines. Les patients inclus avaient ensuite la possibilité de participer à une phase d’extension à long terme, au cours de laquelle tous les patients recevaient l’association riociguat et sildénafil. Dix-huit patients ont été inclus dans cette étude (12 dans le groupe riociguat et 6 dans le groupe placebo) 17/18 patients ont ensuite été inclus dans la phase d’extension (durée médiane de 305 j). Après 12 semaines, les épisodes d’hypotension artérielle systémique n’étaient pas significativement différents. Il n’existait pas d’amélioration des paramètres cliniques (classe NYHA) fonctionnels (test de marche de 6-minutes) ou hémodynamiques.

Le suivi à long terme a par contre montré une tolérance et un profil de sécurité inquiétants de l’association riociguat-sildénafil. En effet, 53 % des patients ont dû arrêter le traitement pour des problèmes de tolérance (n = 6) ou sont décédés (n= 3, 18 %) pendant le suivi à long terme. Les causes d’intolérance étaient principalement l’hypotension artérielle systémique et l’intolérance digestive. Les trois décès correspondaient à un hématome sous-dural, un arrêt cardiaque et une insuffisance cardiaque droite, ces décès étant considérés comme non liés aux médicaments. Néanmoins, la fréquence des effets secondaires graves et de décès étaient plus élevés que ce qui avait été précédemment observé avec les autres associations : riociguat-antagonistes des récepteurs de l’edothéline ou riociguat-dérivés de la prostacycline.

Le rapport bénéfice/risque de l’association riociguat-sildénafil semble donc nettement défavorable et cette association ne doit pas être envisagée. Au vu de ces résultats, l’étude a été stoppée en décembre 2012.

 

 

 

[hr]

David Montani, d’après la communication de N. Galie (Bologna/IT), D. Neuser, K. Muller, A.-V. Scalise, E. Grunig. A placebo-controlled, double-blind phase II interaction study to evaluate blood pressure following addition of riociguat to patients with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) receiving sildenafil (PATENT PLUS). Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A3530. Session Info : mini-symposium, B98 « Clinical trials in pulmonary hypertension. »

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Nouvelles cibles thérapeutiques dans l’HTAP : le temps de la génétique et de l’épigénétique ?

La grande majorité des HTAP survenant dans un contexte familial et plus de 20 % des HTAP sporadiques sont associées à des mutations du gène BMPR2, codant pour un membre de la famille des récepteurs du TGF-β, impliqué dans le contrôle de la prolifération cellulaire. L’épigénétique définit l’ensemble des mécanismes régulant l’expression génique, sans altération des séquences nucléotidiques. Parmi les mécanismes de régulation post-transcriptionnels, les microRNAs (miRNAs) ont un rôle majeur : en se fixant à l’ARNm du gène cible, ils sont capables d’entraîner la dégradation de l’ARNm ou de réprimer la transcription du gène. Actuellement, près d’une dizaine de miRNAs ont été impliqués dans la physiopathologie de l’HTAP. Corriger les anomalies génétiques de BMPR2 ou modifier l’action des miRNAs pourraient constituer des voies thérapeutiques innovantes dans l’HTAP.

Dans ce contexte, une équipe de Cleveland [1] a montré qu’il était possible de restaurer l’expression et la fonction de BMPR-II dans des cellules endothéliales de patients présentant des anomalies du gène BMPR2. Dans les cellules d’un patient présentant une délétion partielle du gène BMPR2, l’utilisation de la chloroquine a permis d’inhiber la dégradation lysosomale de la protéine anormale et ainsi de rétablir une partie de sa fonction. De même, l’utilisation d’une molécule PTC124 (Ataluren) a permis de maintenir la transcription de gène BMPR2 malgré la présence d’une mutation non-sens. Cette molécule est utilisable sous forme orale et actuellement en cours d’évaluation dans d’autres maladies génétiques avec mutation non-sens (mucoviscidose, myopathie de Duchenne).

Plusieurs équipes ont démontré, dans des modèles animaux, l’intérêt thérapeutique potentiel de cibler les anomalies d’expression de miRNAs observés dans l’HTAP. Ainsi, ces équipes ont montré que des modifications d’expression de miRNAs (administration d’anti-miRNA-145 ou administration de miRNA-204) permettaient de corriger l’hypertension pulmonaire expérimentale. [1], [1], [1]

Ces données préliminaires suggèrent que des thérapies ciblant les mutations génétiques de BMPR2 ou ciblant les anomalies de miRNAs pourraient constituer de nouvelles pistes thérapeutiques dans l’HTAP.

 

 

 

[hr]

David Montani, d’après les communications :

 

[1] K.M. Drake et al. Therapeutic approaches to correct BMP signaling in heritable pulmonary hypertension. [Publication page : A1026]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A17 « Novel therapeutic targets in pulmonary hypertension ».

[2] J.M. McLendon, et al. Targeted pulmonary delivery of a microRNA-145 inhibitor reverses severe pulmonary arterial hypertension in rats. [Publication page : A2093]. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 . Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

[3] . G. Margaillan, et al. RUNX2 regulates the normoxic activation of the hypoxic inductible factor (HIF-1) under the influence of miR-204 in pulmonary arterial hypertension. [Publication Page : A2094]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

[4] S.R. Joshi, et al. Treatment with anti-microRNA145 in an experimental model of occlusive pulmonary arterial hypertension reverses vascular remodeling. [Publication page : A2095]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Jeudi de la SPLF – Jeudi 4 avril 2013

Hypertension pulmonaire d’origine médicamenteuse

Pr. Marc HUMBERT

 

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Le rôle du polymorphisme génétique de l’ECA dans l’HTAP lié à la sclérodermie : new hope for an old disease

La sclérodermie systémique (ScS) est une pathologie caractérisée par une dysfonction endothéliale, des anomalies de régulation des fibroblastes à l’origine d’un excès de fabrication de collagène et des manifestations d’auto-immunité. Les deux composantes majeures des manifestations pulmonaires de la ScS sont l’atteinte vasculaire, avec la survenue d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), et parenchymateuse, liée à la pneumopathie interstitielle fibrosante. Il y a environ de 8-12 % des patients atteints de ScS ayant une HTAP au cours de la progression de leur maladie. Cependant, les facteurs de risque de cette complication n’ont pas encore été clarifiés. Au cours de ce dernier jour du congrès de l’ERS 2012, une excellente communication présentée par le Pr P. Hassoun, université de Johns Hopskin, nous apporte des données très intéressantes sur ce sujet.

Dans une étude de cohorte, les auteurs ont réussi d’identifier le rôle du polymorphisme génétique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) dans le développement de l’HTAP chez les patients atteints de ScS. Cette étude portant sur 916 sujets, dont 103/458 patients ScS avec une HTAP confirmée par cathétérisme cardiaque droit ont été inclus. Trois polymorphismes nucléotidiques simples (PNS) du gène codé de l’ECA (rs4293, rs3730025, et rs4311) ont été analysés. Le résultat a montré qu’il y avait une forte association entre PNS rs3730025 et le risque d’HTAP (P = 0,009). En revanche, les porteurs de l’allèle G de rs4293 avaient l’index cardiaque élevé (r = 0,458 ; P = 0,005) et la résistance vasculaire pulmonaire diminuée (r = -0,137 ; P = 0,018). Les auteurs ont conclu que le codage du PNS sur le gène EAC a été fortement associé à la présence de l’HTAP et la présence de PNS rs4293 était associée à une fonction cardiaque conservée dans la ScS avec HTAP.

Ce résultat apporte une nouvelle connaissance dans la physiopathologie de l’HTAP chez les patients atteints de ScS. Cependant, la réalisation des autres études sont nécessaires pour déterminer le rôle précis de ces PNS ainsi que ses applications thérapeutiques dans la prise en charge des patients.

[hr]

Sy Duong-Quy, service de physiologie, explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, 75014 Paris

Références :
1. Mathai S, Gao L, Rafaels N, Damico R, Kolb T, Barnes K, Hassoun P. Polymorphisms in angiotensin converting enzyme gene are associated with risk of development of and disease severity in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension. Communication orale. Session 475 – Pulmonary circulation : basic mechanisms. ERS 2012, Vienna.
2. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T. Scleroderma. N Engl J Med 2009 ; 360(19) : 1989-2003.

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© iSPLF – Mission ERS septembre 2012

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