médicaments

Ruptures de stock de médicaments : conséquence d’une production à flux tendu et délocalisée de part le monde

De plus en plus fréquentes, les pénuries de médicaments constituent un problème majeur de santé publique. L’ANSM explique pourquoi.

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) dans un article publié dans La Revue du Praticien note que les ruptures de stocks de médicaments se multiplient avec des conséquences qui peuvent être majeures 1  Nous en reprenons ici un extrait qui expose les origines du problème.
Il peut s’agir de tensions d’approvisionnement lorsque des médicaments sont disponibles mais en quantité insuffisante pour répondre aux besoins. Dans certains cas, le laboratoire est dans l’impossibilité de fabriquer un médicament, entraînant une rupture d’approvisionnement des pharmacies de ville ou hospitalières qui sont dans l’incapacité de dispenser ce médicament à un patient. On parle alors de rupture de stock.
Le nombre de signalements de ruptures et risques de rupture de stock des médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (voir note), à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), a été multiplié par 10 entre 2008 et 2013, s’est stabilisé jusqu’en 2016 (400 par an), puis a augmenté de 30 % en 2017 avec 538 signalements.
Les causes des ruptures de stock sont multifactorielles. Cependant, elles sont principalement liées à la mondialisation de la production des médicaments, qui induit une fragmentation et une complexification de la chaîne de fabrication et de distribution — de nombreux prestataires et sous-traitants étant répartis sur toute la planète — et qui par conséquent fragilise le système.

Des principes actifs fabriqués en Chine et en Inde
La pression économique conduit l’industrie pharmaceutique à rechercher les fournisseurs les moins chers pour les différents composants du médicament. Cette rationalisation des coûts de fabrication a incité les laboratoires à délocaliser leurs sites de production à l’étranger et à produire leurs médicaments à flux tendu. À ce jour, 80 % des principes actifs entrant dans la composition des médicaments vendus en Europe sont fabriqués en dehors du territoire européen, principalement en Chine et en Inde contre 20 % il y a trente ans. La moindre défaillance d’un des acteurs intervenant dans le processus de fabrication du médicament peut créer une rupture de stock, avec une possible répercussion internationale. On observe donc comme causes principales de ruptures de stock des problèmes liés à l’outil de production et aux difficultés d’approvisionnement en matières premières.
En effet, pour certaines matières premières, on constate une raréfaction des sites de production, voire l’existence d’un seul site au niveau mondial. Des défauts de qualité survenant au cours de la fabrication ou une augmentation de la demande mondiale en médicaments, en particulier des pays émergents, sont d’autres causes fréquemment rapportées.
Enfin, des ruptures de stock peuvent être également consécutives à des arrêts de commercialisation.

Médicaments anti-infectieux et anticancéreux notamment concernés
Les trois classes thérapeutiques les plus impactées par ces ruptures de stock en 2017 en France étaient les médicaments anti-infectieux (administrés par
voie générale), les médicaments du système nerveux et les médicaments anticancéreux. Les ruptures de ces médicaments totalisent à elles seules plus de la moitié de l’ensemble des ruptures de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur déclarées à l’ANSM en 2017. Parmi les anti-infectieux, on trouvait principalement des antibiotiques injectables ainsi que des vaccins, médicaments relevant d’une fabrication longue et complexe.

Comment remédier à ce problème ? Les auteurs notent que les stratégies déployées à l’échelon national pour limiter les conséquences de l’indisponibilité
du médicament pour le patient ne peuvent apporter que des solutions partielles. Et d’ajouter : du fait de la complexité et de l’impact international du phénomène, il ne pourra y avoir de réponse efficace sans un plan stratégique décidé au niveau européen qui devrait prévoir un outil de surveillance
permettant de mettre en place une organisation centralisée des ruptures de stock. Cette collaboration entre les pays européens est indispensable si l’on veut assurer une meilleure sécurisation de la production de médicaments et de l’approvisionnement en matières premières.

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Selon l’article L. 5111-4 du Code de la santé publique, les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur sont des médicaments ou des classes de médicaments pour lesquels une interruption de traitement est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court et moyen terme, ou représente une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie.

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InfoRespiration N°149 – Février 2019

La trithérapie dans la prise en charge de la BPCO : une réelle avancée ?

A43 – Prise en charge médicamenteuse des BPCO

La trithérapie dans la prise en charge de la BPCO : une réelle avancée ?

DEVILLIER Philippe, Suresnes

 

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Evaluation bénéfices/risques et niveaux de preuves des macrolides dans la BPCO

A43 – Prise en charge médicamenteuse des BPCO

Évaluation bénéfices/risques et niveaux de preuves des macrolides dans la BPCO

DESLEE Gaëtan, Reims

 

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Les recommandations de prise en charge de la BPCO sont-elles appliquées et applicables en vraie vie ?

A43 – Prise en charge médicamenteuse des BPCO

Les recommandations de prise en charge de la BPCO sont-elles appliquées et applicables en vraie vie ?

MALTAIS François, Québec

 

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Numéro 133 – juin 2016

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ÉDITORIAL
Toxicité financière, nouvel effet indésirable des médicaments innovants, Nicolas Postel-Vinay

VIE DE LA SOCIÉTÉ
Le DPC en pneumologie : mode d’emploi d’un dispositif réglementé et obligatoire Mathieu Larrousse (accès libre)
Groupes de travail : SLA-MN, GREPI, Femmes et poumon Hélène Prigent, Anne Bergeron, Chantal Raherison

INITIATIVES
Asthme sévère : lancement de l’étude FASE pour mieux connaître les patients en vie réelle, Laurent Portel
Un tube nasopharyngé pour traiter le SAOS : nouveau dispositif en cours d’évaluation, Daniel Piperno, Marc Sapène
Sclérose latérale amyotrophique : la « Transat dans un fauteuil », Jacques Lacronique

SANTÉ PUBLIQUE
Cancer du poumon, inégalités de santé et coûts des médicaments innovants motivent un débat public, Christos Chouaïd
Nouveau calendrier vaccinal 2016 : commentaire à l’usage du pneumologue, Nicolas Postel-Vinay

VIGILANCE
Toxicité et effets indésirables des e-cigarettes : toujours rien de grave à l’horizon — Glycopyrrolate et indacatérol dans la BPCO — Combinaison fixe
umacaftor/ivacaftor pour traiter la mucoviscidose avec mutation F508del — Fibrose pleurale sous benfluorex (Médiator) : rare, elle ne nécessite pas de dépistage systématique, Nicolas Postel-Vinay

VARIA
Retenir son souffle pour la conquête de l’extrême : physiopathologie de l’apnée, Bruno Lemmens (accès libre)

CULTURE
L’autre dame aux camélias… Jean-Pierre Orlando

LU POUR VOUS
Pollution atmosphérique : 650 stations de mesure pour suivre les hauts et les bas
Trop de traitements et pas assez d’EFR : quand le diagnostic empirique de BPCO rime avec surdiagnostic Dany Baud

ENCADRÉS
8. FMC, EPP, DPC : histoire et faiblesses, Hervé Pégliasco
8. Le DPC en bref !
10. Les petites annonces
29. Asthme sévère non contrôlé : feu vert de la HAS pour le remboursement

COMMUNIQUÉS DE PRESSE
• Asthme allergique : reconsidérer la place de l’immunothérapie dans les recommandations à la faveur des nouveaux produits • Asthme difficile versus asthme sévère :importance d’une évaluation par étapes •  Efficacité et tolérance de Tagrisso™(osimertinib) • Les 3es Virades de l’espoir : rendez-vous pour aider à vaincre la mucoviscidose
• Boehringer Ingelheim et Inventiva : une nouvelle collaboration dans la FPI

Produits d’allergologie du laboratoire Stallergenes : remise à disposition progressive des spécialités Alyostal® Venins

The Medical Letter On Drug and Therapeutics nous informe de la mise sur le marché nord-américain, d’un nouvel inhibiteur d’albutérol pour
traiter l’asthme.1 Le sulfate d’albutérol est un bêta2-agoniste à courte durée d’action, maintenant disponible sous forme d’un inhalateur de poudre sèche (ProAir®RespiClick — États-Unis ; non commercialisé en France), pour la prévention et le traitement du bronchospasme chez les patients âgés de 12 ans et plus. Le ProAir®RespiClick est le seul bêta2-agoniste à courte durée d’action disponible en inhalateur de poudre sèche aux États-Unis. Les inhalateurs de poudre sèche, comme le ProAir®RespiClick, qui sont actionnés par la respiration, ne nécessitent pas de gaz propulseur et n’ont pas besoin d’être amorcés avant l’utilisation. Ils ne nécessitent pas non plus de coordonner l’inspiration et l’actionnement, mais les patients doivent être capables d’effectuer une inspiration rapide et profonde, qui peut être difficile durant les crises d’asthme sévères. Le ProAir®RespiClick peut contenir des traces de protéines du lait, et son utilisation est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité sévères aux protéines du lait.

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Info-Respiration n°131 – Février 2016

Les arguments en faveur d’une cause médicamenteuse

A02 – Fibrose pulmonaire : to be or not to be idiopathic !

Les arguments en faveur d’une cause médicamenteuse

CAMUS Philippe, Dijon

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Nouveau aux États-Unis : un nouvel inhibiteur d’albutérol pour traiter l’asthme

The Medical Letter On Drug and Therapeutics nous informe de la mise sur le marché nord-américain, d’un nouvel inhibiteur d’albutérol pour
traiter l’asthme.1 Le sulfate d’albutérol est un bêta2-agoniste à courte durée d’action, maintenant disponible sous forme d’un inhalateur de poudre sèche (ProAir®RespiClick — États-Unis ; non commercialisé en France), pour la prévention et le traitement du bronchospasme chez les patients âgés de 12 ans et plus. Le ProAir®RespiClick est le seul bêta2-agoniste à courte durée d’action disponible en inhalateur de poudre sèche aux États-Unis. Les inhalateurs de poudre sèche, comme le ProAir®RespiClick, qui sont actionnés par la respiration, ne nécessitent pas de gaz propulseur et n’ont pas besoin d’être amorcés avant l’utilisation. Ils ne nécessitent pas non plus de coordonner l’inspiration et l’actionnement, mais les patients doivent être capables d’effectuer une inspiration rapide et profonde, qui peut être difficile durant les crises d’asthme sévères. Le ProAir®RespiClick peut contenir des traces de protéines du lait, et son utilisation est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité sévères aux protéines du lait.

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Info-Respiration n°131 – Février 2016

Médicaments avec date de péremption dépassée : jamais dangereux, juste parfois inefficaces ?

Globalement, il n’existe pas de signaux alarmants, notamment pour les médicaments solides conservés dans de bonnes conditions avec
leur emballage intact. Comme le remarque The Medical Letter On Drug and Therapeutics, on se demande souvent si les médicaments pourraient pas être utilisés après leur date de péremption.1 Un premier élément à savoir est que les fabricants ne condamnent pas une telle utilisation et n’émettent habituellement aucun commentaire relatif à la sécurité d’emploi ou à l’efficacité de leurs produits après la date inscrite sur l’emballage en raison de restrictions légales et de problèmes de responsabilité. La date de péremption est basée sur la stabilité du médicament dans son emballage scellé original. Cette date ne signifie pas forcément que le médicament s’est montré instable après une période plus longueprécise The Medical Letter ; elle signifie seulement que les données en temps réel ou les extrapolations issues d’études de dégradation accélérée indiquent que le médicament dans son emballage scellé sera toujours stable à cette date. La plupart des produits ont une durée de conservation de 1 à 5 ans, mais une fois que l’emballage original est ouvert, la date de péremption figurant sur celui-ci ne s’applique plus. Par ailleurs, aucun rapport faisant état d’une toxicité humaine due à l’ingestion, à l’injection ou à l’application topique d’un médicament actuel après sa date de péremption n’a été publié — en dehors de lésions tubulaires rénales rapportées après utilisation de tétracycline dégradée dont la formulation n’est maintenant plus disponible.
Stabilité, chaleur, humidité et stockage à long terme : les études ne montrent rien de très péjoratifs
Des données du programme d’extension de la période de conservation du Département américain de la défense, qui teste la stabilité des médicaments au-delà de leur date de péremption, ont montré que 2 650 lots sur 3 005 (~ 88 %) de 122 différents médicaments stockés dans leurs emballages originaux non ouverts étaient restés stables pendant une période moyenne de 66 mois après leur date de péremption. Parmi ceux-ci, 312 lots (~ 12 %) sont restés stables pendant plus de 4 ans après la date de péremption. Des anomalies au niveau de la puissance du pH, du contenu en eau, de la dissolution, de l’aspect physique ou de la présence d’impuretés ont été observées pour 479 lots (~ 18 %), mais jamais dans la première année. Le stockage dans des conditions de température et/ou d’humidité élevée peut accélérer la dégradation de certaines formes de médicaments, mais dans une étude, des comprimés de captopril, des comprimés de théophylline et de la poudre pour injection de céfoxitine sodique à 40 °C et 75 % d’humidité relative, sont restés stables pendant 1,5 à 9 ans après leur date de péremption.
Dans une autre étude, la théophylline avait conservé 90 % de sa puissance 30 ans après la date de péremption. Plus remarquable encore : une étude sur 8 produits qui avaient été conservés dans leurs emballages originaux intacts pendant 28 à 40 ans après la date de péremption, a montré que 12 des 14 ingrédients actifs avaient conservé 90 % et plus de leur puissance originale ; l’aspirine avait conservé moins de 5 % de sa puissance et l’amphétamine moins de 60 %.

Médicaments liquides
Les solutions et les suspensions sont généralement moins stables que les formes solides, mais un rapport indique que 4 échantillons de solution d’atropine périmés — dont trois périmés depuis une durée allant jusqu’à 12 ans et un périmé depuis > 50 ans — contenaient encore tous des quantités significatives du médicament. Les médicaments en solution devenue troubles ou décolorée, ou qui montrent des signes de précipitation, en particulier les médicaments injectables, ne doivent pas être utilisés. Les suspensions sont particulièrement sensibles au gel. Les facteurs limitatifs avec les médicaments ophtalmologiques incluent l’évaporation du solvant et le maintien de la capacité de l’agent de conservation à inhiber la croissance bactérienne.
Le cas de solutions d’adrénaline
Les solutions d’adrénaline dans les auto-injecteurs EpiPen peuvent perdre de leur puissance après la date de péremption. Dans une étude portant sur 34 stylos ayant dépassé leur date de péremption de 1 à 90 mois, la diminution du contenu en adrénaline était proportionnelle au nombre de mois après la date de péremption. Une étude a montré que des stylos périmés depuis 3 à 36 mois contenaient 84,2 à 101,5 % de la dose indiquée, mais une étude sur des stylos stockés dans des véhicules de services d’urgence avec une date de péremption dépassée de 1 à 11 ans avait précédemment montré qu’il restait seulement 12,6 à 31,3 % de la dose indiquée. Il n’existe aucune donnée concernant les autres auto-injecteurs d’adrénaline.
Conclusion
Lorsqu’il n’existe pas d’autres solutions, les médicaments ayant dépassé leur date de péremption peuvent être efficaces. La puissance résiduelle varie en fonction du médicament, du lot, des éventuels agents de conservation et des conditions de stockage, en particulier la chaleur et l’humidité ; de nombreuses formes solides conservées dans des conditions raisonnables et dans leurs emballages originaux intacts conservent 90 % et plus de leur puissance pendant au moins 5 ans après la date de péremption inscrite sur l’emballage, et parfois beaucoup plus longtemps. Les solutions et les suspensions sont en général moins stables.
Il n’existe pas de rapports signalant une toxicité liée aux produits de dégradation des médicaments actuels.

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Info-Respiration n°131 – Février 2016

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