riociguat

Arrêter la prescription de riociguat (Adempas ®) chez les patients ayant une hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII)

L’étude de phase II RISE-IIP évaluant l’efficacité et la sécurité du riociguat en traitement de l’HTP-PII symptomatique a été arrêtée précocement suite aux résultats de l’analyse intermédiaire ayant montré une mortalité plus élevée et un risque accru d’événements indésirables graves dans le groupe de patients recevant le riociguat comparativement au placebo. De plus, l’analyse des données disponibles dans cette étude indique l’absence de bénéfice cliniquement significatif avec le riociguat. Au vu de ces données, l’EMA a conclu à un rapport bénéfice/risque défavorable du riociguat chez les patients ayant une
HTP-PII et le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) ainsi que la notice d’information destinée aux patients de la spécialité Adempas® seront mis à jour afin d’y mentionner une contre-indication du riociguat chez les patients ayant une HTP-PII.
C’est pourquoi, en accord avec l’Agence européenne du médicament (EMA) et l’ANSM, les laboratoires MSD France et Bayer Pharma AG informent que les patients souffrant d’une hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) ne doivent pas être traités par le riociguat (Adempas®). De plus, ces patients, qui seraient actuellement traités par le riociguat, doivent interrompre ce traitement, et leur état clinique doit être surveillé attentivement.
L’ANSM rappelle que Adempas® est indiqué chez les patients en classe fonctionnelle II et III de l’OMS avec une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable ou une HTPTEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical. Adempas® est également indiqué chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle II et III de l’OMS. Les études conduites avec riociguat dans le traitement de l’HTAP ont inclus principalement des patients présentant une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une connectivite. Le rapport bénéfice/risque du riociguat reste favorable dans les indications actuellement octroyées dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Au total, l’utilisation du riociguat n’est pas recommandée dans les autres formes d’HTP qui n’ont pas été étudiées.

D’après une lettre d’information de l’ANSM, juillet 2016.

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Info-Respiration N°134 août-septembre 2016

Association riociguat et inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 : le mieux est l’ennemi du bien

Le riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) actuellement en cours d’investigation avec des résultats encourageants dans le traitement de l’HTAP et du cœur pulmonaire chronique postembolique non-opérable. L’association du riociguat avec les inhibiteurs de phosphodiestérases de type 5 (IPDE5) pourrait être intéressante afin d’optimiser les effets biologiques sur la voie du NO, mais la tolérance reste à définir.

Les auteurs ont étudié dans une étude en double aveugle contre placebo, l’efficacité et la tolérance du riociguat chez des patients traités de manière chronique par le sildénafil à la dose de 20 mgx3/j. Les doses de riociguat étaient augmentées progressivement selon la tolérance jusqu’à la dose maximale de 2,5 mgx3/j. Le critère principal de jugement était la tolérance du point de vue de la pression systolique à 12 semaines. Les patients inclus avaient ensuite la possibilité de participer à une phase d’extension à long terme, au cours de laquelle tous les patients recevaient l’association riociguat et sildénafil. Dix-huit patients ont été inclus dans cette étude (12 dans le groupe riociguat et 6 dans le groupe placebo) 17/18 patients ont ensuite été inclus dans la phase d’extension (durée médiane de 305 j). Après 12 semaines, les épisodes d’hypotension artérielle systémique n’étaient pas significativement différents. Il n’existait pas d’amélioration des paramètres cliniques (classe NYHA) fonctionnels (test de marche de 6-minutes) ou hémodynamiques.

Le suivi à long terme a par contre montré une tolérance et un profil de sécurité inquiétants de l’association riociguat-sildénafil. En effet, 53 % des patients ont dû arrêter le traitement pour des problèmes de tolérance (n = 6) ou sont décédés (n= 3, 18 %) pendant le suivi à long terme. Les causes d’intolérance étaient principalement l’hypotension artérielle systémique et l’intolérance digestive. Les trois décès correspondaient à un hématome sous-dural, un arrêt cardiaque et une insuffisance cardiaque droite, ces décès étant considérés comme non liés aux médicaments. Néanmoins, la fréquence des effets secondaires graves et de décès étaient plus élevés que ce qui avait été précédemment observé avec les autres associations : riociguat-antagonistes des récepteurs de l’edothéline ou riociguat-dérivés de la prostacycline.

Le rapport bénéfice/risque de l’association riociguat-sildénafil semble donc nettement défavorable et cette association ne doit pas être envisagée. Au vu de ces résultats, l’étude a été stoppée en décembre 2012.

 

 

 

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David Montani, d’après la communication de N. Galie (Bologna/IT), D. Neuser, K. Muller, A.-V. Scalise, E. Grunig. A placebo-controlled, double-blind phase II interaction study to evaluate blood pressure following addition of riociguat to patients with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) receiving sildenafil (PATENT PLUS). Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A3530. Session Info : mini-symposium, B98 « Clinical trials in pulmonary hypertension. »

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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