Parallel gene expression changes in sarcoidosis involving the lacrymal gland, orbital tissue, or blood.

JAMA ophtalomologic 2015 ;133(7):770-777

Auteurs : James T Rosenbaum et al.

Par le Docteur Mathieu PONSOYE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Par le Docteur Mathieu PONSOYE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Cette étude s’est intéressée aux modifications d’expressions géniques tissulaires dans les atteintes ophtalmologiques orbitaires de la sarcoïdose.

La sarcoïdose est responsable d’atteintes inflammatoires oculaires et péri-oculaires. Les auteurs se sont intéressés aux modifications d’expression génique dans des tissus adipeux orbitaires, les glandes lacrymales ou le sang de patients atteints de formes ophtalmologiques de la sarcoïdose en comparaison à d’autres patients atteints de pathologies orbitaires d’autres origines.

L’évaluation de l’expression des transcrits a été réalisée sur 12 échantillons tissulaires (7 tissus graisseux orbitaires et 5 glandes lacrymales) prélevés chez des patients atteints de sarcoïdose qui ont été comparés à des échantillons de tissu graisseux orbitaire (6) et des glandes lacrymales (6) de patients sains ou suivis pour une granulomatose avec polyangéite ou des pathologies orbitaires thyroïdiennes. Les résultats obtenus ont ensuite été comparé à l’expression génique dans le sang de 12 patients atteints de sarcoïdose ou sains.

L’expression génique était considérée comme significativement différente lorsqu’une élévation ou une diminution de 1.5 fold était constatée avec un p <0.05.

Le signal de 2449 sondes (transcrits d’approximativement 1522 gènes) était significativement élevé dans le tissu adipeux orbitaire de patients sarcoïdosiques alors que le signal de 4050 sondes (environ 2619 gènes) était diminué. Le signal de 3069 sondes (environ 2001 gènes) était élevé et 3320 (environ 2283 gènes) diminué dans les glandes lacrymales de ces patients. 92 sondes (environ 69 gènes) avaient une élévation significative du signal à la fois dans le sang et les tissus de patients atteints de sarcoïdose alors que 67 sondes (environ 56 gènes) avaient un signal diminué. Enfin, différents facteurs de transcriptions (interferon-response factor 1, interferon-response factor 2 et nuclear factor κB) ont été identifiés comme fortement impliqués dans la surexpression des ARNm commune aux 3 tissus.

Les auteurs concluent finalement qu’il existe une expression génique différente dans les tissus orbitaires et lacrymaux des patients atteints de sarcoïdose. Cette modification d’expression peut également être trouvée dans le sang pour certains gènes ce qui impliquerait des processus communs contribuant à la pathogénie de la sarcoïdose dans les différents tissus. Ces résultats préliminaires pourraient permettre à la fois d’identifier des cibles thérapeutiques mais également de proposer un profil d’expression génique des patients sarcoïdosiques fournissant une aide diagnostique non invasive de la maladie.

Le commentaire du comité de lecture : Cette étude très proprement réalisée, si elle apporte des résultats encore préliminaires, propose des pistes pour de nouveaux biomarqueurs diagnostiques tissulaires ou sériques. Ces résultats demandent toutefois à être répliqués.

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Effectiveness of infliximab in refractory FDG PET-positive sarcoidosis

Adriane DM Vorselaars1, Heleen A Crommelin, Vera HM Deneer,Bob Meek, Anke ME Claessen, Ruth GM Keijsers, Coline HM van Moorsel and Jan C Grutters

ERJ Express. Published on April 30, 2015

Par le Docteur Romain PAULE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital Pitié Salpêtrière

Dans les formes mutiviscérales de sarcoïdose, le traitement de première ligne repose sur les corticoïdes associées ou non à des immunosuppresseurs comme l’azathioprime ou le methotrexate. En cas de rechute et/ou résistance, les anti-TNF alpha sont une thérapeutique dont l’efficacité a été prouvée dans des études rétrospectives mais la seule étude randomisée n’a montré qu’une amélioration modeste des manifestations respiratoires et extra respiratoires après un suivi de 2 ans (voir notre commentaire du mois d’Avril sur le design des études dans la sarcoïdose). Le TEP-scanner permet de mesurer l’activité inflammatoire de la pathologie et d’évaluer la réponse thérapeutique aux traitements.

Cet article s’intéresse à l’efficacité de l’infliximab chez des patients réfractaires aux précédentes thérapeutiques avec persistance d’une activité métabolique au TEP-scanner.

Les 56 patients inclus dans cette cohorte monocentrique présentaient une sarcoïdose résistante aux traitements de première ligne ou ayant présenté des effets secondaires notables de ces traitements. Le traitement consistait en 8 perfusions mensuelles d’infliximab à la posologie de 5 mg/kg (induction S0-S2 puis toutes les 4 semaines). La durée de suivi était de 26 semaines.

Les critères évalués ont été les suivants : l’activité métabolique mesurée au TEP-scanner, la fonction pulmonaire, ainsi que des indices de qualité de vie.

Une amélioration moyenne de 6,6% de la CVF était noté, une diminution de l’activité métabolique au TEP scanner (SUV) de l’ordre de 3,93 points, ainsi qu’une baisse des marqueurs inflammatoires : enzyme de conversion et récepteur soluble de l’interleukine 2 (la valeur de ces marqueurs en terme dévaluation restant débattue

Une amélioration de la qualité de vie était également notée ainsi qu’un critère composite intégrant activité inflammatoire, la dysfonction d’organe et la qualité de vie.

Une réponse notable sur tous les paramètres était notée chez 79% des patients et une réponse partielle chez 17%. Il n’y avait aucun lien entre les dosages plasmatiques d’infliximab et la réponse thérapeutique.

Cette étude démontre l’intérêt des anti-TNF alpha (ici de l’infliximab) en cas de sarcoïdose réfractaire et son intérêt chez les patients en rechute.

Le commentaire du comité de lecture : Cette étude est proprement menée bien que rétrospective par une équipe expérimentée. Quelques remarques doivent être soulevées. Tout d’abord le caractère rétrospectif monocentrique de la cohorte et l’absence de groupe contrôlé, motivée par un principe éthique. Par ailleurs, les critères de sélection concernaient des patients atteints de sarcoïdose en poussée donc plus susceptible de répondre à un traitement. Enfin plusieurs d’entre eux (n=19) recevaient conjointement des corticoïdes. La majorité des patients de l’étude étaient caucasiens, et les formes les plus réfractaires sont plutôt l’apanage de la population noire. Au total, l’infliximab semble être une alternative efficace dans la prise en charge des sarcoïdoses multiviscérales résistantes au traitement conventionnel. La sélection des patients candidats à ce traitement pourrait être effectuée vie l’activité métabolique de la pathologie au TEP scanner et la sévérité des atteintes initiales. Des réductions de doses peuvent sans doute être envisagées au vu des fortes concentrations plasmatiques d’infliximab relevées dans l’étude. Enfin le coût de cette prise en charge reste important et doit être justifié par des études randomisées prospectives.

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Identification of immun-relevant factors conferring sarcoidosis genetic risk

Annegret Fischer et al. In press

Par le Docteur Augustin LATOURTE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière

De précédentes études ont permis, par une approche GWAS, d’identifier plusieurs polymorphismes associés à la sarcoïdose, dont certains (intéressant notamment le gène IL23R) sont partagés avec d’autres maladies inflammatoires comme les spondylarthropathies, le psoriasis ou les entérocolopathies inflammatoires.

Cette étude allemande a utilisé une approche plus ciblée par Immunochip afin d’affiner les résultats de ces études GWAS préliminaires dans la sarcoïdose. Au total, 128.705 polymorphismes ont été étudié chez 1726 sarcoïdoses allemandes et 5482 contrôles. Ceci a permis d’identifier 44 polymorphismes d’intérêt, validés dans un deuxième temps sur 3955 cas et 7514 contrôles issus d’études cas-témoin européennes.

Les principaux résultats de l’étude sont :

1) L’identification de 4 nouveaux polymorphismes significativement associés à la sarcoïdose sur les chromosomes 12q24.12 (rs653178 ; ATXN2/SH2B3, impliqué dans la prolifération lymphocytaire B et la réponse endothéliale au TNF), 5q33.3 (rs4921492 ;  IL12B, codant pour la sous-unité p40 du récepteur à l’IL12 et IL23), 4q24 (rs223498 ; MANBA/NFKB1), et 2q33.2 (rs6748088 ; FAM117B). De façon intéressante, ces associations n’étaient pas retrouvées dans le sous-groupe des patients afro-américains.

2) Les analyses ont également détecté trois polymorphismes associés à la sarcoïdose dans la région HLA : rs5007259 dans le promoteur de BTNL2 et rs4143332 en amont de HLA-B (ces deux premiers étant également associés au phénotype Löfgren) et rs9277542 (HLA-DPB1) qui, lui, serait associé à l’atteinte cutanée de la sarcoïdose.

3) Les auteurs ont mis en évidence, après analyse de réseaux protéiques, de l’implication de la signalisation IL23/IL12 dans la sarcoïdose. Cette donnée est renforcée par l’identification d’un nouveau polymorphisme dans le gène IL23R sur le chromosome 1p31.3 (rs12069782) dans la cohorte allemande. Cette association n’était pas non plus retrouvée dans le sous-groupe afro-américain.

Le commentaire du comité de lecture : cette étude sur une très large cohorte de sarcoïdoses permet d’établir de nouveaux loci de susceptibilité à la tuberculose, et souligne le rôle probable de la voie IL12/IL23 dans la pathogénie de la sarcoïdose, avec une possible thérapeutique en découlant par l’ustekinumab (ciblant la voie IL12-IL23), dont l’efficacité n’est pas encore confirmée.

 

 

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