2018

Quand les mitochondries peinent à respirer, les poumons sont malades

4 janvier 2020

La respiration mitochondriale est un mécanisme cellulaire indispensable à la vie de tout être aérobique.

La mitochondrie est la centrale énergétique de toutes les cellules eucaryotes. Elle possède son propre ADN (distinct de l’ADN nucléaire et de provenance uniquement maternelle) et joue un rôle essentiel dans les communications intra- et intercellulaires. Parmi celles-ci, la génération excessive de radicaux libres dérivés de l’oxygène et l’altération du flux calcique sont deux mécanismes moléculaires fondamentaux qui, lorsqu’ils sont dérégulés, entraînent une réponse inflammatoire disproportionnée, une dysrégulation immunitaire et un remodelage tissulaire anormal dans l’asthme, la BPCO, la fibrose pulmonaire, l’HTAP, les troubles respiratoires du sommeil, le SDRA, les pathologies tumorales pulmonaires etc. Cette année, plusieurs sessions consacrées à ce thème sont là pour nous aider à mieux comprendre les fonctions mitochondriales, mais surtout à identifier les molécules clés qui sont déjà — ou seront bientôt — l’objet de traitements ciblés.1 2 3 4 5 6 7

Si l’on définit la respiration comme les mécanismes permettant les échanges gazeux, alors les poumons et les mitochondries sont bien respectivement les seuls organes et organites qui en sont dotés.

Les sept sessions consacrées à la mitochondrie, cette année à l’ATS, nous rappellent que quand les mitochondries ont du mal à respirer, les poumons s’essoufflent, et nous incitent à devenir tous plus ou moins… « mito » manes, pour les bonnes causes cellulaire et pulmonaire.

 

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Anh Tuan Dinh-Xuan, service de physiologie – explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, Paris

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Évacuation d’un épanchement pleural liquidien : drainage manuel ou via une aspiration sous vide ? La méthode la plus rapide n’est pas la meilleure

8 février 2020

Bien que la thoracocentèse soit un geste courant en pneumologie, les techniques d’évacuation n’ont pas été comparées. Une équipe de Jackson (Mississippi, États-Unis) a rapporté les résultats de la première étude randomisée comparant l’aspiration manuelle et l’aspiration sous vide.

Cette étude a porté sur 100 patients avec épanchement pleural liquidien devant être évacué. Ils ont été tirés au sort pour être pris en charge après repérage échographique par aspiration manuelle (n = 49) ou par connexion à une bouteille sous vide (n = 51). Dans tous les cas, l’évacuation qui se faisait au moyen d’un cathéter pleural souple était complète ou jusqu’à limitation par une intolérance ressentie par le patient. Les éléments de jugement ont été la vitesse d’évacuation de l’épanchement, la douleur (score de 0 à 10), la quantité de liquide évacuée et l’éventuel arrêt précoce de la thoracocentèse.

Les caractéristiques des 100 patients étaient identiques. La quantité évacuée n’a pas été influencée par la technique employée. Les complications de toutes causes étaient plus fréquentes dans le groupe aspiration sous vide (5 vs 0, p = 0.03), pneumothorax (n = 3), hémothorax conduisant à une intervention chirurgicale suivie du décès du patient (n = 1), œdème pulmonaire de re-expansion responsable d’une détresse respiratoire (n = 1). Le groupe aspiration sous vide présentait également plus de douleur pendant le drainage (p = 0,04) et une plus grande fréquence d’interruption précoce du drainage (8 vs 1, p = 0,018). Par contre, le temps requis pour le drainage était plus court dans le groupe aspiration sous vide (p = 0,003).

En conclusion : malgré un raccourcissement du temps d’évacuation, l’aspiration sous vide pendant la thoracentèse est associée à plus de complications, plus de douleur et d’interruption précoce du geste. Même si l’étude est de faible ampleur, elle suggère qu’il faut préférer l’évacuation manuelle à l’aspiration sous vide chez un patient avec un épanchement liquidien à évacuer.

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Hervé Mal, service de pneumologie et transplantation pulmonaire, hôpital Bichat, Paris

D’après la communication de Ray AS, et al. Unilateral thoracentesis via manual drainage vs vacuum bottle suction : a randomized trial. Am J Respir Crit Care 2018, 197 : A4207 (session B101)

 

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TKI de l’EGF-R : des amis dont il faut parfois se méfier !

8 février 2020

Les pathologies interstitielles diffuses (PID) sont un effet indésirable rare (de 0,5 à 6 % selon les études), mais sévère, des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l’EGF-R utilisés dans le traitement des cancers pulmonaires.

Le but de l’étude présentée était de déterminer l’incidence et les caractéristiques cliniques des PID médicamenteuses chez des patients coréens traités par TKI de première génération pour un cancer pulmonaire non à petites cellules afin d’identifier d’éventuels facteurs de risques de développer une telle toxicité.

Cette étude rétrospective observationnelle et monocentrique a inclus, entre janvier 2011 et décembre 2013, 1 894 patients sous gefinitib ou erlotinib en colligeant leurs tests fonctionnels respiratoires (VEMS, VEMS/CV et DLCO) et l’existence d’anomalies pulmonaires scanographiques. Mille cent trois patients étaient sous gefitinib, 547 sous erlotinib et 199 sous combinaison des deux TKI. Une PID médicamenteuse a été identifiée chez 36 patients soit 1,94 % de l’effectif total. Les principales manifestations cliniques liées à cette toxicité étaient la dyspnée et la toux même si de nombreux patients étaient asymptomatiques. Onze patients ont été pris en charge de façon ambulatoire, recevant pour la plupart des corticoïdes, et un a été admis en unité de soins intensifs. En comparant le groupe de patients présentant une toxicité interstitielle pulmonaire (36 patients) avec le reste de l’effectif (1 813 patients), les facteurs de risques indépendants de présenter une PID médicamenteuse induite par un TKI sont la réalisation d’une chimiothérapie préalable (p = 0,025), le sexe féminin (p = 0,02) et un antécédent de tabagisme (p = 0,09). En revanche, il n’y avait pas de corrélation entre la toxicité et l’existence d’une pathologie pulmonaire sous-jacente (emphysème, bronchectasies, pathologies interstitielles préexistantes), d’un trouble ventilatoire obstructif ou d’une anomalie de la diffusion.

Cette étude met en évidence des facteurs de risques associés au développement d’une PID médicamenteuse sous TKI de l’EGF-R. Aux pneumologues de rester particulièrement vigilants dans la surveillance de ces patients à risque.

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Marion Ferreira, service de pneumologie, hôpital Bretonneau, CHRU de Tours

D’après le poster P724 : The prediction of risk factors of drug-induced lung complication in tyrosine kinase inhibitor therapy for non-small cell lung cancer. H. Kang (Corée)

 

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De nouvelles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des mycobactéries non tuberculeuses

4 janvier 2020

Lors de la session plénière dédiée aux mycobactéries non tuberculeuses (MNT), C.L. Daley (Denver, États-Unis) a refait le point sur les modalités thérapeutiques actuelles et futures proposables à ces patients posant souvent problème aux pneumologues. Il a notamment suggéré quelques pistes pour les patients en échec.

L’une des solutions possibles est d’utiliser des antibiotiques classiquement employés dans d’autres infections, comme la moxifloxacine, la clofazimine ou l’amikacine. Ainsi, l’adjonction de moxifloxacine à la dose de 400 mg/j en plus du traitement standard permet d’obtenir environ 30 % de négativation des expectorations avec une médiane à 91 jours (Koh WJ, AAC 2013). De même, l’adjonction d’amikacine liposomale nébulisée au traitement standard permet d’obtenir 32 % de négativation des expectorations (Olivier K, AJRCCM 2017). Quant à elle, la clofazimine a suscité quelques espoirs dans le traitement des Mycobacterium avium complex (MAC) ou abscessus (Jarand J, Chest 2016 ; Yang B, AAC 2017 ; Martiniano S, Chest 2017).

Une autre solution est d’avoir recours à de nouvelles molécules, comme celles développées récemment pour le traitement de la tuberculose. Ainsi, la bédaquiline a été utilisée avec succès chez quelques patients infectés à MAC (Philley JV, Chest 2015). De manière plus intéressante, de nouvelles pistes thérapeutiques peuvent également être envisagées : des données in vitro montrent que l’avibactam améliore l’efficacité de l’imipénème vis-à-vis de M. abscessus (Lefebvre AL, AAC 2017) et diminue très nettement les CMI de la ceftaroline (Dubee V, AAC 2015). Par ailleurs, quelques patients porteurs de mucoviscidose ont bénéficié d’inhalations répétées de monoxyde d’azote (Yaacoby-Bianu K, Pediatr Infect Dis 2018) ou d’inhalations de GMCSF (Scott JP, ERJ 2018) pour leur infection à M. abscessus. Même si ces cas restent évidemment anecdotiques, ils suscitent beaucoup d’espoirs dans la communauté. Il faudra donc suivre avec intérêt toute cette littérature dans les années à venir.

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François-Xavier Blanc, service de pneumologie, l’institut du thorax, hôpital G. et R. Laënnec, Nantes

D’après la session B8 – Nontuberculous mycobacteria infection : current knowledge and recent advances.

C.L. Daley. Updates in pulmonary NTM disease treatment : at the start of a pipeline ?

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Dépistage de la dilatation des bronches en soins primaires : une place de choix pour les infirmières de pratique avancée

4 janvier 2020

En dehors de la mucoviscidose, la dilatation des bronches (DDB) reste largement sous-diagnostiquée. Une équipe de Dundee (Écosse) a donc mis en place des mesures très simples pour tenter d’améliorer le diagnostic de DDB en médecine générale. Les premiers résultats sont particulièrement intéressants.

Le centre médical Hawkhill de Dundee comporte huit médecins qui prennent en charge chaque année environ 12000 patients en soins primaires. Pour améliorer le diagnostic de DDB dans cette population, Emma Fardon et ses collègues ont eu une idée très simple : envoyer un courrier à tous les patients ayant reçu, pour une infection respiratoire dans les 6 mois précédents, au moins 2 cures d’antibiotiques (amoxicilline ; amoxicilline + acide clavulanique ; clarithromycine ; érythromycine ; triméthoprime ; cotrimoxazole ; ou doxycycline). Ce courrier les invitait à venir rencontrer une infirmière de pratique avancée pendant 15 minutes pour répondre à un questionnaire sur leurs symptômes, leurs antécédents et leur statut tabagique, bénéficier d’une prise de sang incluant les marqueurs d’inflammation, un dosage des immunoglobulines et une sérologie aspergillaire et réaliser un examen d’expectoration. S’ils n’en avaient pas eu au cours des six derniers mois, les patients pouvaient également avoir une radiographie thoracique. Les résultats de ces tests étaient ensuite analysés par un médecin qui pouvait prescrire un scanner thoracique et une consultation auprès d’un pneumologue dans les cas suivants : toux productive quotidienne, culture d’expectoration positive, résultat anormal sur le bilan sanguin ou anomalie radiologique constatée.

Après deux campagnes de dépistage, 36 patients ont été invités à rencontrer l’infirmière et 30 sont venus. Parmi eux, 21 remplissaient les critères pour avoir un scanner thoracique et 19 en ont réellement eu un. De manière intéressante, 12 patients (soit 63 %) avaient bien des DDB sur le scanner et 6 autres avaient une autre anomalie. Un seul scanner était donc normal.

Ces résultats intéressants mettent en lumière le rôle important des infirmières de pratique avancée en soins primaires et l’intérêt d’outils de dépistage relativement simples pour améliorer le diagnostic de DDB. Ils devront évidemment être confirmés dans d’autres structures. Le temps nécessaire à la collecte des données a été soulevé comme étant très important et pouvant constituer un frein à la généralisation de cette pratique…

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François-Xavier Blanc, service de pneumologie, l’institut du thorax, hôpital G. et R. Laënnec, Nantes

D’après la session E.Fardon. Development of a Primary Care Screening Tool for Bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2018 ; 197 : A1970.

A57 Bronchiectasis

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Faire de la trachée neuve avec une vieille aorte, c’est possible !

10 février 2020

La chirurgie de tumeurs trachéobronchiques proximales peut être contre-indiquée par l’étendue des lésions. Le remplacement des voies aériennes réséquées par l’implantation d’un allogreffon aortique, colonisé par les cellules du patient, est enfin un succès chez l’homme. 

Plusieurs grandes équipes ont proposé des techniques complexes pour remplacer les voies aériennes après résection étendue de la trachée ou de bronches proximales mais, à ce jour, aucune n’avait démontré son efficacité en clinique. Depuis des années, le Pr Emmanuel Martinod (Bobigny), et al. ont développé avec succès en préclinique le concept d’un remplacement des voies aériennes (VA) réséquées par l’implantation d’un allogreffon aortique humain cryopréservé, soutenu par la mise en place transitoire d’une prothèse (stent) par endoscopie afin d’éviter que le greffon et les VA se collabent. 1, 2
Cette matrice ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur malgré l’absence de compatibilité ABO ou HLA avec le patient, est colonisée par les cellules épithéliales respiratoires de celui-ci, recréant des VA, cartilages trachéobronchiques inclus !

Simultanément à sa publication dans le JAMA, 3. il a présenté les résultats d’une cohorte monocentrique, non contrôlée durant 7 ans sur 20 patients (âge moyen : 54,9 ans ; 65 % d’hommes) porteurs de lésions tumorales trachéales ou bronchiques proximales requérant une pneumonectomie. Treize patients sur 20 ont eu une transplantation trachéale (n = 5), bronchique (n = 7) ou carinaire (n = 1). Sept patients n’avaient pas bénéficié de la transplantation soit pour des contre-indications, soit parce qu’ils avaient pu finalement bénéficier d’une résection plus limitée que prévu.

La mortalité globale à 90 jours des 20 patients (objectif principal) était de 5 % (par sepsis chez un patient ayant eu la transplantation carinaire). Chez les 13 patients transplantés, la morbidité à 90 jours (critère secondaire) était de 30,8 %, incluant un œdème laryngé, un œdème pulmonaire aigu, un SDRA et une fibrillation atriale. Il n’y avait pas d’événement indésirable lié directement à la technique chirurgicale. La prothèse a pu être retirée en moyenne 18,2 mois après la chirurgie. Après un suivi médian de 3 ans et 11 mois, 10 des 13 patients (77 %) sont en vie. Sur ces 10 patients, 8 (80 %) respirent normalement après ablation de la prothèse grâce aux VA néoformées. Comme démontré par des photos et vidéos lors de la session, la régénération de l’épithélium respiratoire et la génération de novo de cartilages trachéaux ou bronchiques ont pu être observées chez les patients au niveau du greffon aortique.

En conclusion, il a été démontré la faisabilité chez l’homme de cette technique révolutionnaire de bio-ingénierie. Les résultats très encourageants d’efficacité et de tolérance doivent être confirmés par des essais complémentaires multicentriques afin de vérifier la reproductibilité de la technique par d’autres, mais les perspectives potentielles sont très importantes pour nos patients. Le caractère positif et majeur de cette étude clinique a d’ailleurs été souligné lors de la séance orale et par un éditorial de Valérie Rusch (New-York, États-Unis) dans le même numéro du JAMA. 4.

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Arnaud Scherpereel, service de pneumologie et oncologie thoracique, CHU de Lille

D’après la session A2 le 20 mai 2018.

 

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La pléthy vient en fumant

4 janvier 2020

Une fois éliminée la présence d’un trouble ventilatoire obstructif par la spirométrie, chez un sujet fumeur symptomatique ou non, se pose la question du pronostic de ce patient pour guider son suivi au-delà du sevrage tabagique. La diminution de la DLCO a démontré son association avec le risque de développer un emphysème.

 

Cette étude californienne a évalué rétrospectivement l’intérêt du rapport VR/CPT chez 7 961 sujets fumeurs sans obstruction bronchique (VEMS et VEMS/CVF post-bronchodilatateurs supérieurs à la limite inférieure de la normale). Il s’agissait à 92 % d’hommes âgés en moyenne de 61,7 (±10,8) ans avec un BMI moyen de 29,5 (±5,7) kg/m2. Le suivi moyen était de 8,6 (±4,8) ans. Trente et un pour cent des sujets avaient d’emblée un rapport VR/CPT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) (34 % des 1 706 sujets ayant bénéficié d’au moins une autre spirométrie au cours de leur suivi). L’identification d’un rapport VR/CPT supérieur à LSN était associée à un surrisque de consulter aux urgences (HR = 1,09, p < 0,05), d’être hospitalisé (HR = 1,48, p < 0,01), d’être pris en charge en soins intensifs/réanimation (HR = 1,32, p < 0,05), de mortalité (HR = 1,41, p < 0,01) et de développer un trouble ventilatoire obstructif non complètement réversible (HR = 1,27, p < 0,05).

L’évaluation de la distension ajoutée à la mesure de la DLCO est un moyen relativement simple d’évaluer le pronostic et le risque de développer une BPCO chez les sujets fumeurs sans obstruction bronchique.

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Olivier Le Rouzic,  service de pneumologie immunoallergologie, hôpital Albert Calmette, Lille

D’après la session B64 — COPD : Lung function, imaging and pathophysiology (Thematic Poster Session).
Présentation : A3908 — Increasing the resolution of COPD definition : using lung volumes to identify at-risk smokers with preserved spirometry.
Orateur : S. Zeng (San Francisco, États-Unis)

 

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Traitement médicamenteux de la BPCO : ça s’en va et ça revient ?

4 janvier 2020

Plusieurs essais récents confirment que, sur les exacerbations notamment, trois traitements inhalés font mieux que deux. Mais qui sont précisément les patients bénéficiant de l’ajout d’un corticostéroïde inhalé (CSI) à une double bronchodilatation ? Et si les éosinophiles confirmaient leur intérêt dans ce sens ? De session en session, les discussions vont bon train…

Il y a deux ans, un essai randomisé montrait qu’une double bronchodilatation est plus efficace pour la prévention des exacerbations qu’une association CSI + bêta2 longue action (LABA). Au début de l’année, une triple thérapie (CSI + LABA + anticholinergique longue action, LAMA) a fait mieux que ladite double bronchodilatation. Et voilà maintenant que, non seulement la triple fait mieux que les associations LABA + LAMA et CSI + LABA, mais le rapport de force entre ces dernières paraît s’inverser (CSI + LABA semble faire mieux que LABA + LAMA) !

Cette apparente contradiction suggère que tous les malades ne sont pas égaux face aux différents agents et à leurs combinaisons possibles. Donc, il faudrait pouvoir identifier des sous-populations spécifiquement répondeuses à telle ou telle stratégie (essentiellement, avec vs sans CSI). Depuis plusieurs années, des analyses a posteriori d’essais randomisés montrent que le taux d’éosinophiles circulants serait un candidat potentiellement intéressant dans ce sens. Nous disposons maintenant d’analyses planifiées a priori (donc, plus robustes) qui confirment ce potentiel, non seulement pour « prédire » qui peut bénéficier de la mise en place d’un CSI, mais aussi qui risque de pâtir de son retrait parmi les malades déjà sous triple thérapie.

Reste à savoir ce que les recommandations à venir vont faire de ces données : les éosinophiles vont-ils réellement être adoptés, quels seront les seuils choisis, d’autres variables seront-elles combinées pour améliorer la prédiction de réponse aux CSI (historique d’exacerbation ?), une triple thérapie sera-t-elle envisagée en première ligne pour certains profils de patients ou resterons-nous sur des stratégies progressives, les éosinophiles seront-ils utilisés pour guider les stratégies de désescalade ? Les données sont là, à nous de les digérer…

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Nicolas Roche, service de pneumologie, HUPC, hôpital Cochin, Paris

D’après la session A15 : ICS in COPD : the pendulum keeps swinging.

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Réévaluation des patients atteints d’HTAP et survie : il faut viser haut

9 février 2020

 

La réévaluation clinique et hémodynamique régulière est au cœur de la prise en charge des patients atteints d’HTAP.

L’année passée, il a été montré sur une large cohorte de plus de 1000 patients atteints d’HTAP idiopathiques, héritables et associées à la prise d’anorexigènes, que l’obtention des critères dits de « bon pronostic » (classe fonctionnelle NYHA I-II, TM6 > 440m, pression de l’oreillette droite < 8 mmHg, index cardiaque > 2,5 L/min/m2) était associée à la survie. Pour la première fois, il a été montré que plus un patient obtenait de critères de faible risque, meilleure était sa survie à long terme. L’approche simplifiée basée sur la classe fonctionnelle NYHA, le TM6 et les biomarqueurs (BNP ou NTproBNP) retrouvait des résultats similaires (Boucly et al, Eur Respir J 2017).

Cette année, la session A27 a regroupé plusieurs travaux s’intéressant à ces thématiques.

L’approche non invasive reposant sur la classe fonctionnelle NYHA, le TM6 et le BNP a été validée dans la cohorte européenne COMPERA de 579 patients ayant une HTAP idiopathique (Hoeper, Eur Respir J 2018 et A7651). La survie à 5 ans des patients atteignant les trois critères de bon pronostic était de 95 % alors qu’elle n’était de 76 %, 64 % et 43 % respectivement pour les patients obtenant 2, 1 ou 0 critère de bon pronostic.

Cette approche de stratification des risques a également été validée dans une étude randomisée PATENT-2 évaluant l’efficacité du Riociguat versus placebo dans une population d’HTAP (Humbert A2123, session A64). Enfin, deux équipes européennes et américaines ont appliqué la même méthodologie à des cohortes de patients atteints d’HTAP associée à une sclérodermie (Boucly, A1178, Weatherald A1179, Mercurio, A1181). Ces études ont montré que la survie à long terme était corrélée au nombre de critères de bon pronostic atteints à la première réévaluation sous traitement.

Tous ces travaux ont confirmé l’intérêt de la réévaluation des patients atteints d’HTAP pour prédire leur survie à 5 ans. L’obtention des critères de bon pronostic est aujourd’hui considérée comme un objectif thérapeutique.

[hr]

Athénaïs Boucly,  service de pneumologie et soins intensifs thoraciques, hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

D’après la session A27 : You got another thing coming : diagnosis and prognostication in pulmonary hypertension.

 

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