BMS-986278 est un antagoniste oral du récepteur 1 de l’acide lysophosphatidique (LPA1). L’activation du récepteur LPA1 entraîne une réponse pro-fibrosante, caractérisée par le recrutement des fibroblastes, leur résistance à l’apoptose et l’inhibition de la régénération épithéliale. Le LPA1 est le récepteur LPA le plus fortement exprimé par les fibroblastes pulmonaires dans des modèles précliniques de bléomycine.
Dans un essai de phase 2 (NCT04308681) randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, le BMS-986278 était bien toléré et réduisait le déclin de la CVF% pred à 26 semaines, dans deux cohortes de patients avec fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et fibrose pulmonaire progressive (FPP) 1, 2.
M. Kreuter a présenté une analyse post hoc de cet essai évaluant l’effet du BMS-986278 par rapport au placebo sur le délai avant le premier événement de progression de la FPI et de la FPP.
Dans cet essai, des cohortes parallèles de patients atteints de FPI ou de FPP ont été randomisées séparément selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir du BMS-986278 (30 mg ou 60 mg) ou un placebo deux fois par jour pendant 26 semaines; l’utilisation des antifibrosants était autorisée. Le type d’anti-fibrosant faisait partie des facteurs de stratification.
La progression était définie par un critère composite comprenant l’apparition d’un des éléments suivants : diminution relative CVF % pred ≥ 10%, exacerbation aiguë, hospitalisation ou mortalité pour toutes causes.
Un total de 225 patients atteints de FPI et 114 atteints de FPP ont été inclus. La médiane de CVF initiale pour la cohorte de FPI était de 77 % pred et de 65 % pred pour la cohorte de FPP. Les trois principaux types de FFP étaient des PID inclassables (28%), pneumopathies d’hypersensibilités fibrosantes (17%) et PID associées à la polyarthrite rhumatoïde (17%).
Les patients ayant reçu du BMS-986278 60 mg avaient un risque plus faible d’un événement de progression de la maladie par rapport au placebo dans la cohorte FPI (HR, 0,54 [IC 95%, 0,31-0,95]) et la cohorte FPP (HR, 0,41 [IC 95% 0,18-0,90].
Une tendance similaire (malgré un effectif faible) était retrouvée dans l’analyse en sous-groupe plus particulièrement chez les patients avec une forme sévère (CVF initiale < médiane) dans la cohorte FPI (HR, 0,46 [IC 95% 0,21-1,02] et la cohorte FPP (HR, 0,23 [IC 95% 0,08-0,69].
Cette analyse a montré que le BMS-986278, à une dose de 60 mg, ralentit la progression de la maladie sur une période de 26 semaines par rapport au placebo chez les patients atteints de FPI ou de FPP. L’ensemble de ces résultats, renforcés par la pertinence d’un critère composite, suggèrent que le BMS-986278 pourrait être un traitement efficace. Cette hypothèse devra être confirmée par des essais de phase 3 en cours (NCT06003426 ; NCT06025578).
Florence Jeny, Service de pneumologie, hôpital Avicenne, AP-HP, 125 rue de Stalingrad 93000, INSERM UMR1272 Hypoxie et Poumon, USPN SMBH Bobigny
D’après la communication de M. Kreuter, Effect of BMS-986278, an oral LPA1 antagonist, on time to disease progression in patients with pulmonary fibrosis: a post hoc analysis of data from a phase 2 randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A6615 (session C95)
