Les anticorps conjugués représentent une nouvelle classe thérapeutique capable de cibler les cellules tumorales porteuses d’une mutation donnée. Ils ne sont toutefois pas dénués de toxicité. Celle-ci varie en fonction de l’agent cytotoxique transporté. Le Pr Jacques Cadranel a fait le point sur le sujet.
Les A(C)DC nous mettent “on a Highway to hell”!
La révolution des anticorps murins humanisés a permis l’émergence d’une nouvelle classe thérapeutique : les anticorps conjugués ou ADC. L’ADC associe un anticorps (ex : télizotuzumab) à un nombre limité de molécules d’un agent cytotoxique ou payload (ex : Vedotin) reliées par l’intermédiaire d’un linker. L’anticorps doit cibler très sélectivement un antigène qui est idéal lorsqu’il n’est retrouvé qu’au niveau des cellules tumorales. L’hétérogénéité intertumorale et interpatients rend complexe la mise en évidence d’un biomarqueur prédictif de l’efficacité d’un ADC. La lecture numérique des lames et l’utilisation de l’IA peuvent apporter une aide précieuse dans ce cas. Pour fonctionner de manière optimale, un ADC doit pouvoir circuler sans relâcher son payload grâce à son linker stable, se lier à sa cible, être internalisé au sein de la cellule tumorale puis se dissocier de son payload afin de provoquer une mort cellulaire. Le relargage du payload dans le microenvironnement tumoral augmente l’efficacité antimorale de l’ADC mais crée aussi de la toxicité sur les tissus sains environnants…
Nous sommes tous des enfants d’ADC, 1ère, 2ème 3ème génération…
Les générations successives d’ADC se suivent et s’améliorent, chacun ayant sa cible dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Le Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) a démontré en phase 2 des taux intéressants de réponse, notamment au niveau cérébral, et de survie chez les patients atteints de CBNPC HER2 mutés lourdement prétraités. Pour CEACAM 5, le dusamitamab ravtansine n’a pas montré de bénéfice en seconde ligne. En cas de mutation HER3 en revanche, le patritumab deruxtecan offre de très bons taux de réponse (ORR 40%) et médianes de survie (PFS/OS à 6/18 mois) chez les patients EGFR mutés prétraités. Pour TROP2, le datopotamab deruxtecan montre un avantage notable en seconde ligne de traitement des CBNPC non épidermoïdes, alors que le sacituzumab govitecan n’a pas montré son intérêt en 2nde ligne après immunochimiothérapie. Concernant MET, le télisotuzumab vedotin tire son épingle du jeu, et ce d’autant plus que MET est surexprimé. C’est le seul ADC qui bénéficie à ce jour d’un accès compassionnel dans le CBNPC. Dans les cancers pulonaires à petites cellules (CPC) enfin, les anti-DLL3 sont prometteurs même si leur représentant de 1ère génération, le rovalpituzumab tesirine, s’est avéré inefficace. Les anti-B7H3, en plein développement, pourraient fournir une alternative thérapeutique de choix.
Babylon ADC ou quand l’anticorps conjugué devient toxique
La toxicité d’un ADC émane des différentes parties qui le composent. La famille de cytotoxique à laquelle appartient le payload est à l’origine d’un effet de classe. Dans les différentes séries rapportées, une toxicité de tout grade apparaissait dans 52 à 98% des cas avec environ 15% de grade 3. Outre des toxicités communes aux molécules de chimiothérapie, les familles d’ADC ont des toxicités spécifiques. Les anti-TROP2 ont ainsi un tropisme cutanéomuqueux et oculaire, les anti-MET occasionnent des œdèmes et une vision trouble, les anti-HER3 des thrombopénies et les anti-HER2 une cardiotoxicité désormais réduite.
Une toxicité pulmonaire de physiopathologie encore mal comprise est retrouvée dans 45% des cas d’utilisation d’ADC avec la survenue d’une PID de tout grade dans 1,4% des cas dont 0,3% de grade 3, essentiellement observée avec le T-DXd et les anti-TROP2. L’âge, l’origine ethnique et le nombre de lignes précédentes de traitement, ressortent comme des facteurs de risque de toxicité du T-DXd. Ces toxicités pulmonaires sont d’incidence variable selon les molécules, apparaissent dans les 3 premiers mois de traitement et sont le plus souvent traitées par corticoïdes dont l’intérêt semble incontestable, sauf en cas de dommage alvéolaire diffus. Si une pneumopathie ADC-induite est suspectée, il convient d’abord d’arrêter le médicament et de tenter de mettre en évidence une éventuelle documentation microbiologique. Après l’arrêt d’un ADC du fait d’une PID induite, le risque de rechute est non négligeable et la reprise du traitement doit se discuter de manière prudente, en fonction du grade.
Benoit ROCH, unité d’Oncologie Thoracique, CHU Montpellier
D’après la communication « Toxicité » de Jacques Cadranel (Paris), session A07 « Anticorps conjugués en cancérologie thoracique » du 26 janvier 2025
