SPLF Webmaster, Auteur à Société de Pneumologie de Langue Française

Un traitement du syndrome d’apnées du sommeil obstructif par pression… négative !

16 décembre 2014

La recherche d’alternatives thérapeutiques à la pression positive continue a conduit au développement de nouveaux systèmes tels que l’application d’une pression négative dans la cavité buccale permettant d’entraîner une augmentation de la taille des voies aériennes supérieures dans leur portion rétropalatine, en entraînant une attraction antérieure de la langue et du palais mou (Système Apnicure, Winx^TM). Les premiers résultats, actuellement sous presse, portaient sur son utilisation pendant 28 jours par 63 patients porteurs d’un syndrome d’apnées obstructives (SAOS) modéré à sévère, et avaient permis de retrouver une réduction de moitié de l’index d’apnées hypopnées (IAH) dans 42 % des cas, avec une normalisation de l’IAH chez 32 % des patients, associée à une amélioration clinique subjective significative. Les résultats de la poursuite prospective et ouverte de cette étude portant sur 32 patients nous ont été présentés en exclusivité confirmant l’amélioration polysomnographique obtenue à court terme avec ce système sur la régression des troubles respiratoires nocturnes (IAH initial 27,0 ± 20,6/h ; IAH 28 J 10,4 ± 7,9/h ; IAH 3 mois 12,7 ± 10,1/h), en particulier chez les patients dont l’IAH initial était le moins sévère, et l’amélioration de la qualité du sommeil. Ces résultats ont été obtenus avec une observance moyenne de plus de 6h/nuit et en l’absence d’effet secondaire indésirable. Ces résultats satisfaisants permettent d’entrevoir ce nouveau système comme une véritable alternative thérapeutique du SAOS modéré à sévère, et mériteront d’être confirmés sur un plus long terme, en tentant de mettre en évidence des facteurs prédictifs d’efficacité.

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Jean-Claude Meurice, d’après la communication de M. Colrain (Menlo Park, CA) lors de la session A99 « Sleepdisorderedbreathing : diagnostic and therapeuticapproaches »

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Ustekinumab et golimumab : des noms à retenir dans la sarcoïdose chronique ?

16 décembre 2014

Le tumor necrosis factor (TNF)-α et l’interleukine (IL)-12 sont des cytokines qui jouent un rôle central dans l’initiation et la pérennisation du processus granulomateux au cours de la sarcoïdose et représentent des cibles thérapeutiques potentielles. Judson et al. et Baughman et al. ont présenté sous la forme de posters les résultats très attendus d’une étude contrôlée versus placebo évaluant l’efficacité et la tolérance du golimumab et de l’ustekinumab, deux anticorps monoclonaux dirigés respectivement contre le TNF-α et contre l’IL-12 et l’IL-23, dans la sarcoïdose pulmonaire et/ou cutanée chronique traitée par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs. Cent soixante et treize patients ont été randomisés dans trois bras (golimumab : n = 55, ustekinumab : n = 60, et placebo : n = 58). Le golimumab était donné par voie sous-cutanée à 200 mg semaine 0, puis 100 mg semaine 4, 8, 12, 16, 20 et 24. L’ustekinumab était donné par voie sous-cutanée à 180 mg semaine 0, puis 90 mg semaine 8, 16 et 24. Le critère d’évaluation principal était l’évolution de la CVF à 16 semaines de traitement. Les deux molécules étaient bien tolérées avec une fréquence d’effets adverses sévères identique entre les trois groupes, notamment en termes de fréquence des infections. L’ustekinumab était inefficace à la fois sur l’atteinte pulmonaire et cutanée. Le golimumab était inefficace sur l’atteinte pulmonaire et tendait à améliorer l’atteinte cutanée mais sans atteindre le seuil de significativité.

Donc rien de nouveau dans les biothérapies des formes réfractaires de sarcoïdose.

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Hilario Nunès, d’après la communication de M.A. Judson et al. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A1065 et la communication R.P. Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : [Publication page : A1066]. Session 21 « New insights into sarcoidosis and an update on world trade center-related lung disease ».

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Comment évolue un test de libération d’interféron gamma chez les patients dialysés chroniques ?

16 décembre 2014

La détection d’une infection tuberculeuse latente chez les patients insuffisants rénaux dialysés pose souvent des problèmes. Une équipe de Taipei a eu l’idée de réaliser trois mesures successives de libération d’interféron gamma au cours d’une année de suivi chez 204 patients dialysés depuis au moins trois mois (âge moyen : 61 ans). Le test utilisé était le Quantiferon® TB Gold In-Tube (QFT) réalisé à J0, 6 mois et 12 mois. Les résultats sont intéressants : le test QFT s’est avéré positif chez 45 patients à J0 (22,1 %), dont seulement 24 avaient toujours un test positif à 6 mois et 19 un test encore positif à 12 mois. Les autres patients avaient, pour la plupart, négativé leur QFT ! De même, 16 des 155 patients ayant un QFT initialement négatif ont vu leur résultat devenir positif à 6 mois (dont 2 confirmés positifs à 12 mois). Globalement, les patients ayant vu leur test QFT devenir positif ont eu un taux de négativation ultérieure très élevé (87,5 %) et donc très supérieur aux 20,8 % de patients ayant toujours eu un QFT positif.

Ces données incitent donc à la prudence lors des prises de décision concernant d’éventuelles instaurations de chimioprophylaxie chez les patients dialysés chroniques : peut-être faut-il parfois plutôt prendre le temps de contrôler un test QFT à 6 mois que de se précipiter pour traiter des patients qui auraient de toute façon négativé leur test ?

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François-Xavier Blanc, d’après la présentation affichée de C.-C. Shu et al. (Taipei). Conversion and reversion of latent tuberculosis infection in dialysis patients. [Publication page : A1656]. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013. Session A48 « Tuberculosis in vulnerable and special populations ».

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La nouvelle définition « de Berlin » du syndrome de détresse respiratoire aiguë est-elle utile ?

16 décembre 2014

La nouvelle définition de « Berlin » du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), proposée par un panel de seize experts internationaux, a été promulguée lors de l’ATS 2012 et publiée parallèlement dans le JAMA du mois de mai de la même année. Rappelons que cette définition distingue maintenant, selon le rapport PaO₂/FiO₂ mesuré en présence d’une pression expiratoire positive externe (PEPe) d’au moins 5 cmH₂O, trois niveaux de gravité su SDRA en minime (200 < PaO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg), modéré (100 < PaO₂/FiO₂ ≤ 200 mmHg) et sévère (PaO₂/FiO₂ ≤ 100 mmHg). Il était donc pertinent de valider cette définition en analysant le devenir des patients (durée de séjour et mortalité notamment) selon leur catégorie d’appartenance d’après cette nouvelle définition.

Ce travail a été réalisé à partir de l’analyse rétrospective et monocentrique d’une cohorte de 453 patients hospitalisés de janvier 2004 à juillet 2012 et présentant des critères d’agression pulmonaire aiguë (ALI : acute lung injury) ou de SDRA selon l’ancienne définition de la Conférence de consensus américano-européenne de 1994. Le SDRA était ainsi classé comme étant minime chez 29 patients (6 %), modéré pour 105 (24 %) et sévère pour 317 (70 %). Les patients les plus sévères présentaient une durée de séjour (p < 0,001) et une mortalité (p < 0,05) tant en réanimation qu’en intrahospitalière (p < 0,001) significativement plus importantes que pour les deux autres catégories. La survie médiane à J90 était respectivement de 64, 20 et 11 jours pour les trois catégories de SDRA de gravité croissante (p = 0,22).

La nouvelle définition de Berlin permet donc de classer le SDRA de façon satisfaisante en termes de devenir des patients et notamment de mortalité. Elle nécessitera cependant d’être validée de façon prospective sur de plus larges populations de patients, par d’autres équipes, et d’être parallèlement comparée à l’ancienne définition pour confirmer la pertinence de sa valeur pronostique.

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Christophe Girault, d’après la communication d’A. Ahmed, R. Kashyap, S. Senkal, O. Gajic, G. Li. The outcome of patients with acute respiratory distress syndrome. Validation of the Berlin definition. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A2213.

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Bronchoscopie guidée par TDM : la navigation en période de crise…

16 décembre 2014

Les solutions techniques permettant une navigation endobronchique pour le diagnostic des lésions nodulaires périphériques sont souvent complexes et onéreuses. En parallèle des systèmes de navigation électromagnétique, une navigation uniquement basée sur les données du scanner avec recalage en temps réel sur les données anatomiques TDM est aujourd’hui possible. Cependant, même si elle ne nécessite pas d’appareillage complexe, cette solution reste onéreuse et les utilisateurs recommandent de vérifier en TDM le positionnement de la pince endoscopique avant prélèvement. Une alternative low-cost est de réaliser complètement l’endoscopie sous contrôle TDM. L’opérateur positionne l’endoscope à proximité de la lésion, puis se guide sur une TDM réalisée en faible dose, se limitant à la zone d’intérêt, pour avancer. Il maintient l’endoscope en place lors de cette acquisition et doit être équipé d’un tablier plombé. Cette approche est légèrement moins performante qu’un guidage avec système de navigation (78,9 % contre 63,2 %), mais est généralisable à tous les centres disposant d’un scanner. Elle doit être envisagée chez les patients à haut risque de complication lors d’une biopsie transpariétale (emphysémateux sévères) lorsqu’une bronche est visible au centre de la lésion (bronchus sign).

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Pierre-Yves Brillet, d’après les communications de M. Yasuo. Prospective comparative study of chest computed tomography guided bronchoscopy with or without virtual bronchoscopic navigation ». [Publication page A1411] et de T. Ichiyama. Review of chest computed tomography guided bronchoscopy : 254 examinations in a single academic center. [Publication page : A1408]. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013. Session A40 « Interventional pulmonology and bronchoscopy ».

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Prise en charge symptomatique des pleurésies malignes : quels moyens et à quel coût ?

16 décembre 2014

Les pleurésies malignes (MPE) sont fréquentes (un million de cas/an dans le monde) et invalidantes. L’essai clinique randomisé contrôlé britannique TIME2, récemment publié (H. Davies et al, JAMA 2012 ; 307 : 2383-9), a comparé l’intérêt du cathéter pleural tunnellisé (indwelling pleural catheter, IPC) vs un talcage par un drain pleural (talc slurry, TS) dans cette indication.

Ce premier essai randomisé sur 106 patients a permis de conclure que l’IPC est une option thérapeutique palliative efficace et globalement bien tolérée pour l’amélioration de la dyspnée (42 jours après recrutement ; objectif principal) dans les pleurésies malignes récidivantes, en alternative au TS. Dans les critères secondaires de l’étude, on objectivait une hospitalisation beaucoup plus courte pour le bras IPC (0 jour vs 4 jours pour le TS), une persistance de l’amélioration de la dyspnée dans les 2 bras mais avec un avantage pour l’IPC, de même que pour le taux spontané de pleurodèse (51 %) et la nécessité d’un nouveau geste pleural (6 % vs 22 % pour le TS). Cependant, le bras IPC présentait un plus grand nombre d’effets indésirables que le bras TS (40 % vs 13 %), notamment l’obstruction du cathéter ou une infection. Les auteurs, comme les orateurs ce jour, ont donc conclu à la possibilité de proposer l’un ou l’autre de ces traitements symptomatiques des MPE aux patients en tenant compte dans la discussion avec ceux-ci du souhait ou non d’hospitalisation, d’une prise en charge à domicile et des effets indésirables potentiels.

Dans la littérature, la prise en charge par IPC était considérée comme plus chère que le TS pour les MPE. Dans l’essai TIME2, l’étude des coûts a en revanche conclu à une différence non significative du coût total moyen (± SD) entre l’IPC et le TS (3 165 ± 3 505 £ vs 2 904 ± 2 763 £) ; le coût de l’IPC pouvant même diminuer si le prix des bouteilles d’aspiration sous vide diminuait avec la diffusion de ce traitement. En conclusion, les deux procédures sont donc clairement validées dans la prise en charge symptomatique des MPE. Leur place par rapport au talcage lors d’une thoracoscopie reste cependant à préciser par un nouvel essai randomisé.

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Arnaud Scherpereel, d’après la communication de E.D. Penz et al. Comparing the cost of talc pleurodesis vs. Indwelling pleural catheter for malignant pleural effusions : a detailed cost analysis done alongside a randomized clinical trial. [Publication page : A2152] Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013. Session A102 « Dollars and sense : identifying the costs, utilization and burden of respiratory disease management ».

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Bénéfices et risques de l’azithromycine dans le traitement des pneumonies hospitalisées

16 décembre 2014

Il existe une controverse sur l’intérêt de l’utilisation des macrolides dans le traitement des pneumonies. Une diminution de la mortalité a été rapportée dans des études préliminaires et attribuée à leurs propriétés anti-inflammatoires. Cependant, une augmentation du risque de complications cardiaques a également été soulignée récemment. Mortensen et al. ont réalisé une large étude sur la base de données des vétérans américains. Ils ont inclus 43 301 patients âgés de plus de 65 ans (98,2 % d’hommes, âge moyen de 75 ans) ayant reçu de l’azithromycine en association avec une bêtalactamine versus une fluoroquinolone antipneumococcique ou une association bêta-lactamine-fluoroquinolone. Il n’y avait pas de différence dans les comorbidités des deux populations. En utilisant un score de propension incluant 39 facteurs confondants les auteurs ont observé une augmentation faible, mais significative du nombre d’événements cardiaques à J90 (odds ratio 1,04 et 1,05 pour l’insuffisance cardiaque et l’arythmie respectivement) et une diminution significative de la mortalité avec un odds ratio de 0,84 (IC 0,80 à 0,88).

En conclusion, cette large étude est en faveur de l’intérêt de l’utilisation de l’azithromycine en association dans le traitement des pneumonies sévères.

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Émilie Catherinot, d’après la communication de E.M. Mortensen, Dallas, Texas. Azithromycin is associated with increased cardiac events but lower mortality for patients hospitalized with pneumonia. Am J Respir Crit Care Med187 ; 2013. [Publication page A1144]. Session A25 « The changing face of pneumonia and its management ».

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Nouvelles cibles thérapeutiques dans l’HTAP : le temps de la génétique et de l’épigénétique ?

23 avril 2015

La grande majorité des HTAP survenant dans un contexte familial et plus de 20 % des HTAP sporadiques sont associées à des mutations du gène BMPR2, codant pour un membre de la famille des récepteurs du TGF-β, impliqué dans le contrôle de la prolifération cellulaire. L’épigénétique définit l’ensemble des mécanismes régulant l’expression génique, sans altération des séquences nucléotidiques. Parmi les mécanismes de régulation post-transcriptionnels, les microRNAs (miRNAs) ont un rôle majeur : en se fixant à l’ARNm du gène cible, ils sont capables d’entraîner la dégradation de l’ARNm ou de réprimer la transcription du gène. Actuellement, près d’une dizaine de miRNAs ont été impliqués dans la physiopathologie de l’HTAP. Corriger les anomalies génétiques de BMPR2 ou modifier l’action des miRNAs pourraient constituer des voies thérapeutiques innovantes dans l’HTAP.

Dans ce contexte, une équipe de Cleveland [1] a montré qu’il était possible de restaurer l’expression et la fonction de BMPR-II dans des cellules endothéliales de patients présentant des anomalies du gène BMPR2. Dans les cellules d’un patient présentant une délétion partielle du gène BMPR2, l’utilisation de la chloroquine a permis d’inhiber la dégradation lysosomale de la protéine anormale et ainsi de rétablir une partie de sa fonction. De même, l’utilisation d’une molécule PTC124 (Ataluren) a permis de maintenir la transcription de gène BMPR2 malgré la présence d’une mutation non-sens. Cette molécule est utilisable sous forme orale et actuellement en cours d’évaluation dans d’autres maladies génétiques avec mutation non-sens (mucoviscidose, myopathie de Duchenne).

Plusieurs équipes ont démontré, dans des modèles animaux, l’intérêt thérapeutique potentiel de cibler les anomalies d’expression de miRNAs observés dans l’HTAP. Ainsi, ces équipes ont montré que des modifications d’expression de miRNAs (administration d’anti-miRNA-145 ou administration de miRNA-204) permettaient de corriger l’hypertension pulmonaire expérimentale. [1], [1], [1]

Ces données préliminaires suggèrent que des thérapies ciblant les mutations génétiques de BMPR2 ou ciblant les anomalies de miRNAs pourraient constituer de nouvelles pistes thérapeutiques dans l’HTAP.

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David Montani, d’après les communications :

[1] K.M. Drake et al. Therapeutic approaches to correct BMP signaling in heritable pulmonary hypertension. [Publication page : A1026]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A17 « Novel therapeutic targets in pulmonary hypertension ».

[2] J.M. McLendon, et al. Targeted pulmonary delivery of a microRNA-145 inhibitor reverses severe pulmonary arterial hypertension in rats. [Publication page : A2093]. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 . Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

[3] . G. Margaillan, et al. RUNX2 regulates the normoxic activation of the hypoxic inductible factor (HIF-1) under the influence of miR-204 in pulmonary arterial hypertension. [Publication Page : A2094]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

[4] S.R. Joshi, et al. Treatment with anti-microRNA145 in an experimental model of occlusive pulmonary arterial hypertension reverses vascular remodeling. [Publication page : A2095]. Am J Respir Crit Care Med 187. Session A97 « The role of microRNAs in pulmonary vascular disease ».

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Relations nez/bronches dans l’asthme : STAN, un essai clinique qui dérange !

16 décembre 2014

L’existence de liens entre rhinite et asthme est bien connue et repose sur de nombreux arguments épidémiologiques, cliniques et physiopathologiques. L’existence d’une atteinte chronique des voies aériennes supérieures fait classiquement partie des facteurs de risque d’asthme mal contrôlé. En conséquence, il est de pratique courante de proposer aux patients asthmatiques de traiter leur nez pour améliorer leur asthme. Cette attitude thérapeutique, communément admise, repose davantage sur des hypothèses physiopathologiques et sur quelques études épidémiologiques transversales rapportant un moindre accès aux soins des patients asthmatiques recevant un traitement de leur atteinte nasale que sur des essais thérapeutiques prospectif à long terme. Dans ce domaine la communication dimanche 19 mai au congrès de l’ATS des résultats de l’étude STAN (Asthma and nasal steroids) a jeté un sacré pavé dans la mare des « United Airways » supporters. Cet essai clinique académique (donc non financé par l’industrie pharmaceutique) a sélectionné 388 asthmatiques non contrôlés (enfants de plus de 6 ans et adultes). Le non-contrôle de l’asthme était établi par un score < 19 au test ACT ou à sa variante cACT (childhood ACT) chez l’enfant. Tous ces patients avaient une symptomatologie rhino-sinusienne confirmée par un questionnaire spécifique. Ils ont été randomisés en deux groupes, l’un recevant un placebo, l’autre une corticothérapie endonasale (mométasone 50 microg/j dans chaque narine chez l’enfant et 100 microg/j dans chaque narine chez l’adulte) pendant six mois. L’objectif principal était l’évolution du contrôle de l’asthme. Celui-ci s’est amélioré modestement au cours de l’étude dans les deux groupes sans différence significative entre le bras traité et le bras placebo. De façon non surprenante, la symptomatologie nasale et la qualité de vie spécifique liée à l’atteinte nasale se sont améliorées de façon significative dans le sous-groupe des adultes traités par corticothérapie endo-nasale mais cet effet n’était pas observé chez l’enfant. Dans le sous-groupe des enfants un effet significatif (mais tout juste, p = 0,049) a été noté sur l’amélioration du VEMS dans le groupe traité par rapport au groupe sous placebo. Toutes les autres analyses concernant les évènements liés à l’asthme ou l’évolution de la fonction ventilatoire n’ont pas mis en évidence de différence entre les deux groupes au terme des six mois.

Au total cet essai prospectif bien mené montre que prescrire une corticothérapie endonasale à un asthmatique non contrôlé porteur d’une atteinte rhinosinusienne symptomatique améliore son nez mais pas le contrôle de son asthme.

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Alain Didier, d’après la communication de L.B. Gerald (Tucson) et A.E. Dixon (Burlington), ATS 2013, session L2 « Asthma and nasal steroïds ».

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Du soja pour l’asthme incontrôlé

16 décembre 2014

Des données épidémiologiques et cliniques démontrent qu’un régime riche en isoflavones et notamment en génistéine est associé à une meilleure fonction pulmonaire et un meilleur contrôle de l’asthme. Les isoflavones sont retrouvés abondamment dans le soja et connues principalement pour leurs effets pro-œstrogéniques. Elles ont également des propriétés anti-inflammatoires (inhibition de la lipo-oxygénase, de la voie des leucotriènes) in vitro et in vivo, qui en font un candidat intéressant pour un nouveau traitement de l’asthme, peu onéreux et bien toléré. L’American Lung Association a donc lancé une large étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, testant l’intérêt du soja (NovaSoy® 100 mg/j) contre placebo.

Cette étude a concerné quelque 386 patients adultes ayant un asthme non contrôlé (ACT moyen à 17) sous un traitement ne comprenant que des stéroïdes inhalés ou du montelukast, avec un VEMS > 50 %. Il s’agissait d’une population plutôt jeune (âge moyen 38 ans), majoritairement féminine, qui avait reçu dans la moitié des cas des stéroïdes oraux au cours de l’année précédente et dont 77 % des patients étaient allés aux urgences au moins une fois. Aucun patient n’avait de carence d’apport à l’inclusion et aucun n’a modifié son régime pendant l’étude. La dose choisie avait déjà montré une efficacité sur le contrôle de l’asthme dans une étude préliminaire. Le VEMS était le critère principal d’évaluation après 24 semaines de traitement : il n’était pas différent dans les deux groupes. L’ACT augmentait de 2 points chez tous les patients. Le nombre d’épisodes de perte de contrôle était similaire dans les deux groupes. Il n’y avait pas non plus de modifications significatives des critères biologiques (IL-6, CRP, éosinophilie sanguine, NO exhalé), quel que soit le traitement reçu. Le traitement a été bien toléré, notamment sur le plan gynécologique. La négativité de cette étude souligne qu’il existe souvent un large fossé entre les résultats des études transversales ou des études in vitro et ceux des interventions nutritionnelles dans l’asthme.

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Camille Taillé, d’après la communication orale de C. Bime (Baltimore) et L.J. Smith (Chicago) « Soy isoflavones in asthma (SOYA) ». Session L2.

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