Cancer, PID et traitement innovant : quand les relations deviennent toxiques

Le Pr Cadranel a abordé diverses questions liées aux relations entre maladies pulmonaires interstitielles et oncologie thoracique en axant sa présentation principalement sur le carcinome bronchique non à petites cellules.

Les traitements innovants ont transformé le pronostic des cancers pulmonaires. Alors que la survie globale sous chimiothérapie seule était de 10 mois jusqu’en 2012, elle est actuellement de 30 à 60 mois chez les patients traités par thérapie ciblée, et de 24 mois, voire une guérison possible, chez ceux traités par immunothérapie. Cependant, l’interruption du traitement pose un défi en cas de toxicité, avec un risque potentiel de progression voire d’hyperprogression à l’arrêt.

Divers outils de données épidémiologiques permettent d’évaluer la toxicité respiratoire des traitements, tels que les essais thérapeutiques, les analyses systématiques (Cochrane®), les études de cohortes, VigiBase®/VigiLyse®, ou les centres de pharmacovigilance.

Toxicité pulmonaire des traitements utilisés en oncologie thoracique

• Les chimiothérapies

Elles peuvent avoir une toxicité pulmonaire. Les trois molécules les plus fréquemment incriminées sont la gemcitabine, le pemetrexed et le docétaxel.

• Les thérapies ciblées

En raison de leur mode d’action, peuvent affecter non seulement les cellules cancéreuses mais aussi les cellules normales. Les anti-EGFR peuvent induire une toxicité pulmonaire, surtout le géfitinib. L’afatinib est au contraire le traitement présentant le moins d’atteintes pulmonaires signalées. Les anti-ALK actuellement utilisés sont peu inducteurs de toxicité pulmonaire ¹. Les anticorps bispécifiques, tels que les anti-TROP2, et les anticorps couplés, comme le trastuzumab-déruxtécan utilisé dans les mutations d’HER2, sont signalés comme présentant une toxicité pulmonaire. Les facteurs de risque rapportés pour le développement d’une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) sous traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) incluent une origine asiatique, l’existence préalable d’une PID, le tabagisme, le sexe masculin, la BPCO et un performance status inférieur ou égal à 2. Pour le trastuzumab-déruxtécan, des facteurs tels que l’âge inférieur à 65 ans, une origine japonaise, une dose supérieure à 6,4 mg/kg, la présence de comorbidités respiratoires sous-jacentes et une insuffisance rénale, ont été identifiés comme des facteurs de risque de toxicité respiratoire, avec une récupération observée dans 76,9% des cas après corticothérapie, mais un taux de mortalité de 9% ². Les symptômes apparaissent généralement en moins de 3 mois, associant dyspnée, toux sèche et fièvre. Le lavage broncho-alvéolaire n’est pas spécifique, montrant une alvéolite lymphocytaire aspécifique. La suspension de l’ITK est recommandée en cas de toxicité de grade supérieur ou égale à 2. La réintroduction n’est pas recommandée en cas d’épisode sévère avec syndrome de détresse respiratoire aiguë, et elle est discutée dans les autres cas. Un changement de molécule ou l’adjonction d’une corticothérapie avec une surveillance scanographique rapprochée sont nécessaires.

• L’immunothérapie

La toxicité pulmonaire est le plus souvent liée aux anti-PDL1/PD1 ou à leur association avec les anti-CTLA4. Les principaux facteurs de risque incluent la présence d’une PID sous-jacente, une auto-immunité et une origine asiatique. L’atteinte est généralement asymptomatique au début, survenant souvent dans les 3 premiers mois et associée à d’autres atteintes d’organes (hépatique, colique, cutanée…). Le lavage broncho-alvéolaire montre le plus souvent une alvéolite lymphocytaire à CD8+. La majorité des cas sont de grade 1 à 2, avec toutefois une mortalité de 11,6% à 18%. Le risque de réapparition de la toxicité à la réintroduction est multiplié par 6,8. L’apparition d’une toxicité lors de l’immunothérapie est cependant associée à une efficacité accrue de celle-ci.

Prise en charge du cancer pulmonaire dans un contexte de pathologie interstitielle diffuse sous-jacente

La prévalence du cancer pulmonaire chez les patients suivis pour une fibrose pulmonaire idiopathique est de 11,6% en Europe et 15,3% en Asie. En effet, la PID constitue un facteur de risque avéré de cancer du poumon. L’évolution naturelle se caractérise généralement par la présence d’un nodule périphérique dans les lobes inférieurs, en zone de fibrose. Bien que le diagnostic soit souvent établi à un stade TNM plus précoce, l’obtention d’une histologie peut être difficile, et la fréquence des mutations génétiques ciblables est faible, entraînant un pronostic moins favorable. Une étude rétrospective portant sur 78 patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules avancé et d’une PID, classés selon leur stade GAP, a révélé une survie globale de 16,6 mois chez les stades I, se rapprochant de la mortalité des patients présentant un cancer pulmonaire métastatique sans PID, et suggérant ainsi le principe de mortalité compétitive au sein de cette population ³.

• La prise en charge doit être chirurgicale dans les formes localisées.
• Le risque d’exacerbation existe sous chimiothérapie. Il est très important pour le docétaxel (18,4% rapporté), tandis que le paclitaxel et la vinorelbine semblent présenter un profil de toxicité moins important. L’utilisation de la chimiothérapie dans les carcinomes bronchiques étendus présentant une PID sous-jacente doit être évaluée en fonction de la balance bénéfice/risque. En première ligne, l’utilisation de carboplatine associée à du paclitaxel hebdomadaire, éventuellement associé à du bévacizumab, est préconisée. L’adjonction du nintédanib est à envisager. En deuxième ligne, la vinorelbine ou le pemetrexed en monothérapie sont des options. Pour les carcinomes à petites cellules, le carboplatine et l’étoposide sans immunothérapie restent le traitement standard.
• L’immunothérapie par nivolumab ou pembrolizumab chez les patients avec un taux de PD-L1 ≥ 1% devrait être réservée à la seconde ligne de traitement, avec une nécessité de réévaluation précoce clinique et scannographique. Le risque de PID immuno-induite est trois fois plus élevé.

Ces situations sont complexes et nécessitent une discussion multidisciplinaire. La RCP CAPID, organisée par la filière de santé des maladies respiratoires rares RespiFIL, offre un cadre propice à la discussion des traitements oncologiques et à la formulation d’avis d’experts.

Dr Jeremy Slomka, Service de pneumologie, Hôpital Tenon

D’après la communication « Cancer, PID et traitement innovant – quand les relations deviennent toxiques » de Jacques Cadranel (Paris) – Session CP06 « PID » du vendredi 26 janvier 2024