vigilance

Thérapies ciblées : attention aux effets indésirables

5 janvier 2020

L’Ansm, dans un communiqué du 15 novembre 2015, a annoncé une nouvelle mise en garde concernant le risque d’insuffisance cardiaque sous crizotinib.1 Ces cas sont survenus avec ou sans cardiopathie préexistante.
Soulignons toutefois la rareté de ces événements : 1,1 % dans les essais et seulement quarante cas rapportés depuis la commercialisation pour presque 15 000 patients traités par crizotinib depuis la commercialisation. L’issue a été fatale dans 0,2 % des cas. La mise en garde a été ajoutée à la RCP du produit et une lettre a été adressée aux oncologues et cardiologues.
Le vémurafenib, inhibiteur de BRAF utilisé essentiellement dans le mélanome métastatique, est parfois utilisé dans le cadre d’essais chez les patients souffrant d’un cancer bronchique non à petites cellules avec la mutation V600E. L’Ansm signale dans un communiqué du 19 octobre
2015 une potentialisation par le vemurafenib de la toxicité radio-induite. 2
Actuellement, 20 cas ont été signalés. La plupart du temps, il s’agissait de toxicités cutanées, mais certaines ont impliqué des organes internes. Dans huit cas, il s’agissait de phénomènes de rappel, c’est-à-dire survenant après la fin de la radiothérapie ; deux de ces cas ont concerné le poumon avec un délai moyen d’apparition des symptômes après le début du vemurafenib de 24 jours. Les douze cas restants étaient des phénomènes de radiosensibilisation, concernant essentiellement la peau, mais également le foie, le rectum et l’oesophage ; trois cas d’évolution fatale ont été rapportés.

Justine Frija-Masson

[hr]

Info Respiration N°130 – décembre 2015

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Contre-indication de la ventilation autoasservie en cas d’insuffisance cardiaque : le groupe Sommeil de la SPLF et la SFRMS mènent l’enquête

19 décembre 2019

En conséquence de la diffusion des résultats de SERVE HF et à la suite des décisions prises par les différentes sociétés distribuant les appareils de ventilation auto-asservie de contre-indiquer leur utilisation en cas d’insuffisance cardiaque avec altération importante de la FEVG en dessous de 45 %, le groupe Sommeil de la SPLF juge important de pouvoir évaluer ce que représente concrètement cette décision vis-à-vis de la prise en charge de nos patients.
Afin de permettre un recensement représentatif, même s’il n’est pas exhaustif, le groupe Sommeil de la SPLF, en association avec la SFRMS, souhaite recueillir plus d’informations, à partir des centres hospitaliers et des prescripteurs libéraux ayant une expérience régulière dans l’utilisation de ces appareils, et dont la file active comprend plus de 20 patients traités par ventilation auto-asservie. En pratique, un bref questionnaire a été mis en ligne en juillet 2015 et signalé par les mailing lists de la SPLF et de la SFRMS, notamment par F. Gagnadoux et J.-C. Meurice pour le groupe Sommeil de la SPLF. Info Respiration reviendra
plus en détail sur cette problématique, notamment, avec la contribution de Marie-Pia d’Ortho (hôpital Bichat, Paris). Ces informations nous seront importantes pour la mise en place de registres de suivi de ces patients.

Info Respiration N° 128 – (Août-septembre 2015).

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Respreeza®, inhibiteur de l’αlpha1 protéinase humaine

6 janvier 2020

Le 25 juin 2015, le CHMP (Commitee for Medicinal Products for Human use) a émis un avis favorable, recommandant d’autoriser la mise sur le marché du médicament Respreeza pour le traitement du déficit en αalpha-1 antitrypsine. Le laboratoire CSL Behring GmbH développe ce médicament. Respreeza® est disponible en flacon de 100 mg, sous forme de poudre, avec un solvant pour la mise en solution. La substance active est l’inhibiteur de l’alpha1 protéinase (αalpha1 antitrypsine, B02AB02), dérivée du sang humain. L’administration de l’inhibiteur de l’alpha1 protéinase devrait restaurer dans le poumon le niveau d’alpah1 antiptrypsine
chez les patients déficitaires. L’alpha1 antitrypsine inactive certaines molécules comme l’élastase, normalement produite dans l’organisme. L’inhibiteur de l’alpha1 protéinase pourrait s’opposer aux effets de l’élastase et ralentir la progression de l’emphysème. Respreeza® permet de ralentir le déclin annuel de la densité pulmonaire de 34 %, mesurée par scanner thoracique, comparativement au placebo, sur 2 ans. Cela été évalué dans une étude randomisée en double aveugle, contre placebo, multicentrique (étude RAPID). Les effets secondaires les plus fréquents sont l’hypersensibilité ou les réactions allergiques pendant le traitement, parfois sévères, avec des cas d’anaphylaxie, même chez des patients n’ayant pas eu de manifestations lors des injections précédentes.
L’indication du Respreeza® est le traitement de maintenance, pour ralentir la progression de l’emphysème chez les adultes ayant un déficit sévère en αalpha1 protéinase (génotypes PiZZ, PiZ[null], Pi[null, null], PiSZ). Les patients doivent recevoir un traitement pharmacologique et non pharmacologique optimal, et la progression de la maladie doit être démontrée (baisse du VEMS, diminution du test de marche, augmentation du nombre d’exacerbations) après évaluation par un professionnel de santé ayant l’expertise de la prise en charge du déficit en αalpha1 antitrypsine.

Camille Taillé Info Respiration N° 128 – (Août-septembre 2015).

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Umeclidinium : la FDA approuve un nouvel anticholinergique dans la BPCO

6 janvier 2020

L’umeclidinium inhalé par voie orale une fois par jour améliore les fonctions pulmonaires chez des patients atteints de BPCO
La FDA des États-Unis a approuvé Incruse Ellipta (États-Unis) un inhalateur à agent unique contenant l’anticholinergique à longue durée d’action umeclidinium, pour le traitement d’entretien une fois par jour de la bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO). Cette molécule n’est pas disponible en France. Comme l’indique la revue The Medical Letter,1 l’umeclidinium a été initialement approuvé en combinaison avec l’agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action, le vilantérol. Dans une étude de 12 semaines en double aveugle, 206 patients atteints de BPCO modérée à sévère ont été randomisés pour recevoir 62,5 ou 125 μg d’umeclidinium ou un placebo. 2. Après 12 semaines, l’amélioration moyenne du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) par rapport au début de l’étude était significativement plus grande avec les deux doses d’umeclidinium qu’avec le placebo. Dans un essai de 24 semaines en double aveugle, 1 532 patients atteints de BPCO modérée à sévère ont été randomisés pour recevoir une fois par jour 62,5 μg d’umeclidinium, 25 μg de vilantérol, 62,5/25 μg d’umeclidinium, ou un placebo 3 Comparé au placebo, le VEMS prédose a augmenté de 115 mL avec l’umeclidinium, de 72 mL avec le vilantérol et de 167 mL avec l’umeclidinium/vilantérol, des différences toutes statistiquement significatives. Reste à comparer cette molécule à d’autres anticholinergiques à inhaler Dans ces essais, les effets indésirables les plus fréquents de l’uméclidinium ont été une rhinopharyngite, une infection des voies respiratoires supérieures, une toux et des arthralgies. Une fibrillation auriculaire est survenue chez moins de 1 % des patients, mais elle était plus fréquente parmi ceux traités avec l’umeclidinium que dans le groupe placebo. 4
Dans une étude de sécurité de 52 semaines, les incidences de quelques arythmies auriculaires étaient au moins de 2 % supérieures avec 125 μg d’umeclidinium — plus élevées que la dose approuvée par la FDA — qu’avec le placebo. Les anticholinergiques, comme l’umeclidinium, doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant un glaucome à angle fermé
et chez ceux avec une hyperplasie prostatique ou une obstruction du col vésical. Les médications inhalées peuvent induire un bronchospasme paradoxal qui peut être fatal. « Il reste donc à comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi de ce nouveau produit à d’autres anticholinergiques à inhaler », commente The Medical Letter.

Info Respiration N° 128 – (Août-septembre 2015).

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Interférons : la survenue d’hypertension artérielle pulmonaire désormais signalée dans les RCP

2 janvier 2020

Un changement de RCP à connaître
La Revue Prescrire nous signale que, en avril 2015, l’Agence européenne du médicament (EMA) a considéré que l’hypertension artérielle pulmonaire est
un effet commun à l’ensemble des médicaments à base d’interféron alpha ou bêta, et a proposé une modification des résumés des caractéristiques des médicaments concernés pour mentionner ce risque. 1  Prescrire rappelle que fin 2013, l’Agence française des produits de santé (Ansm) avait enregistré 30 observations d’hypertensions artérielles pulmonaires chez des patients traités par interféron, notifiées au Centre de pharmacovigilance de l’hôpital
Henri-Mondor. 2 Ces observations ont été recensées dans le cadre d’une étude de pharmacovigilance. Les cas d’hypertension artérielle pulmonaire ont concerné divers interférons pégylés ou non (interféron alfa [Intron-A®, Roféron-A®], peginterféron alpha [Pegasys®, Virafronpeg®, interféron bêta Avonex®, Rebif®, Betaferon® ou autre]) avec des délais d’apparition compatibles avec leurs implications. Chez quelques patients, aucune autre cause d’hypertension artérielle pulmonaire n’a été retrouvée. Pour certains, l’évolution a été favorable dès l’arrêt de l’interféron. Pour deux patients, la réintroduction de l’interféron a été suivie d’une réapparition de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Info Respiration N° 128 – (Août-septembre 2015).

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Tolérance du nintedanib dans la FPI

3 janvier 2020

Le nintedanib est une petite molécule inhibitrice de tyrosine kinase (ITK) pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Sa tolérance
dans le traitement de la FPI, au-delà de 52 semaines a été précisée via les résultats présentés au congrès 2015 de l’American Thoracic Society (ATS) à
Denver, États-Unis.[1. Richeldi L, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.
N Engl J Med 2014 ; 370 : 2071-82.] Dans les deux essais INPULSIS®, les événements indésirables les plus fréquents ont été de nature digestive, d’intensité légère ou modérée, généralement pris en charge de manière efficace chez la majorité des patients et conduisant rarement à l’arrêt du traitement. La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était similaire dans tous les groupes. L’événement indésirable le plus fréquent dans les groupes nintedanib était la diarrhée, observée chez respectivement 62 % vs 19 % (INPULSIS ® 21) et 63 % vs 18 % (INPULSIS® 22) des patients appartenant aux groupes nintedanib vs placebo. Moins de 5 % des patients des groupes nintedanib des études INPULSIS® 21 et INPULSIS® 22 ont arrêté le traitement en raison de cet événement.
Dans l’étude de phase 2 TOMORROW (12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo, conduite dans 92 centres d’étude de 25 pays) la sécurité du nintedanib oral administré à quatre posologies différentes a été évalué chez 432 patients. Les effets indésirables gastrointestinaux ont été plus fréquents dans le groupe nintedanib 150 mg deux fois par jour, mais la majorité de ces effets ont été d’intensité légère ou modérée. Les événements indésirables sévères se sont produits avec une fréquence similaire dans les groupes placebo et traitement actif, mais ils ont été numériquement plus faibles dans le groupe 150 mg deux fois par jour. Rappelons que du fait de la gravité de la maladie, environ 50 % des patients hospitalisés pour une exacerbation aiguë de la FPI meurent pendant l’hospitalisation.[2. Song JW, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis : incidence, risk
factors and outcome. Eur Respir J 2011 ; 37 : 356-63.] [themify_hr border_width=”1px” ] Nicolas Postel-Vinay Info Respiration N° 127 – (Juin 2015).

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Une insuline à inhaler La FDA

6 janvier 2020

La FDA des États-Unis a approuvé une formulation à action rapide, en poudre sèche à inhaler, d’une insuline humaine recombinante (Afrezza®,
États-Unis ; non commercialisé, F, CH, B) pour le traitement des adultes souffrant d’un diabète de type 1 ou 2. Chez les patients avec un diabète de
type 1, le médicament doit être utilisé en combinaison avec une insuline à longue durée d’action. Une autre insuline à action rapide en inhalation
(Exubera®, États-Unis ; non commercialisé, F, CH, B) avait été approuvée en 2006 dans cette même indication, mais elle avait été retirée du marché
l’année suivante. L’approbation d’Afrezza® est fondée sur deux études cliniques non publiées résumées sur la notice insérée dans l’emballage.
Effets indésirables — Les effets indésirables les plus fréquents de l’Afrezza® ont été des douleurs ou une irritation de la gorge, une toux et une hypoglycémie.
La toux est survenue chez environ 27 % des patients qui recevaient de l’insuline à inhaler et a été la raison la plus fréquente d’interruption du traitement. Parmi les patients avec un diabète de type 2, les hypoglycémies sévères ou non ont été plus fréquentes chez les patients qui prenaient Afrezza® (5,1 et 67 % vs 1,7 et 30 %) avec le placebo.
Les essais cliniques d’une durée allant jusqu’à deux ans avec Afrezza® ont montré que le volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) avait diminué de 40 mL de plus parmi les patients qui utilisaient l’insuline inhalée en comparaison de ceux traités avec d’autres antidiabétiques. La diminution
est survenue dans les trois premiers mois de traitement et a persisté pendant deux ans. La fonction pulmonaire devrait être évaluée avant de commencer
le traitement et contrôlée six mois après le début de celui-ci, puis une fois par année ; un suivi plus fréquent peut être nécessaire chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires comme une respiration sifflante, un bronchospasme, des difficultés respiratoires ou une toux. Si le VEMS diminue de 20 % ou davantage, ou si les symptômes pulmonaires persistent, Afrezza® devrait être arrêté. Dans les essais cliniques, un cancer pulmonaire a été observé chez deux patients avec des antécédents de tabagisme sévère
qui ont utilisé Afrezza® et chez aucun des patients qui ont utilisé les comparateurs. Après la fin des études, deux cas additionnels de cancer pulmonaire ont été rapportés chez des non-fumeurs qui avaient reçu Afrezza®. La FDA demande au fabricant d’effectuer un essai clinique de cinq ans pour déterminer
le risque de cancer sur le long terme. Afrezza® est contre-indiqué chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques (asthme, BPCO) en raison du risque augmenté de bronchospasme. Le médicament ne devrait pas être utilisé chez les patients qui fument ou qui ont stoppé le tabac depuis moins de six mois. Posologie et administration — Le médicament s’administre en une inhalation unique au moyen d’un inhalateur de poudre sèche compacte actionné par la respiration. Plusieurs inhalations sont nécessaires pour les doses dépassant huit unités, car une seule cartouche peut être utilisée par inhalation.
L’inhalateur doit être remplacé après quinze jours. Conclusion — Afrezza®, la seule forme d’insuline à inhaler actuellement disponible aux États-Unis, semble seulement modestement efficace pour réduire l’HbA1c. La toux est un effet indésirable fréquent et la sécurité pulmonaire à long terme de l’insuline inhalée n’est pas connue.

Nicolas Postel-Vinay Info Respiration N° 127 – (Juin 2015).

 The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Édition Française. Vol. 37 n°7 (ML
États-Unis n° 1463). 27 mars 2015.

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Vaporisateur nasal de fluticasone, désormais en accès libre aux États-Unis

5 janvier 2020

Comme l’annonce The Medical Letter, une formulation de vaporisateur nasal du corticostéroïde propionate de fluticasone est maintenant disponible
en vente libre (Over the counter [OTC]) aux États-Unis sous le nom commercial de Flonase® Allergy Relief.[1.The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. Édition française. Vol. 37 n°9 (ML États-Unis n° 1465). 24 avril 2015.]  Ce produit n’est pas commercialisé en France. Notons qu’il est à la même concentration que le Flixonase® qui, lui, est disponible sur prescription en France. Aux États-Unis, c’est ainsi le second vaporisateur nasal de corticostéroïdes disponible en vente libre pour les patients âgés de 4 ans ou plus, souffrant d’une rhinite allergique saisonnière ou pérenne. Ce produit en vente libre est approuvé par la FDA pour la réduction des symptômes oculaires aussi bien que nasaux. Fait intéressant,
la fabrication du produit vendu sur prescription a été interrompue par le fabricant. La liberté accordée aux patients est donc plus grande outre- Atlantique, le fabricant recommandant juste de ne pas utiliser Flonase® Allergy Relief sans supervision médicale pendant plus de deux mois par année chez les enfants âgés de 4 à 11 ans et pas plus de six mois chez les
patients âgés de 12 ans ou plus.

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Nicolas Postel-Vinay Info Respiration N° 127 – (Juin 2015).

 

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Nouveau : le peramivir, inhibiteur de la neuraminidase utilisable contre la grippe par voie intraveineuse

2 janvier 2020

Une classe de médicament connue, mais avec une voie d’administration nouvelle. Affaire à suivre, aux États-Unis et en Asie…
Après l’oseltamivir (Tamiflu®) qui s’administre par voie orale et le zanamivir (Relenza®) qui est inhalé, voici un nouveau médicament contre la grippe : le peramivir. C’est le troisième inhibiteur de la neuraminidase pour la prophylaxie et le traitement de la grippe chez les enfants et les adultes. De fait, la Food Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le peramivir (non commercialisé en France, mais disponible dans certains pays asiatiques depuis 2010) ce médicament injectable IV (voie intraveineuse) administré en dose unique, pour le traitement d’une grippe aiguë non compliquée chez les patients âgés de 18 ans ou plus qui présentent des symptômes depuis au maximum deux jours.
Comme le rappelle The Medical Letter On Drugs and Therapeutics1 ce médicament avait été temporairement disponible aux États-Unis pendant la saison de la grippe 2009-2010 dans le cadre d’une autorisation d’utilisation urgente pour le traitement des patients hospitalisés. Bien qu’approuvé par la FDA uniquement pour le traitement de la grippe non compliquée, en tant que médicament IV, le peramivir peut aussi être utilisé hors indication pour traiter des patients hospitalisés. Aucun inhibiteur de la neuraminidase n’est approuvé pour une utilisation chez des patients hospitalisés ou sévèrement malades. Pour de tels patients, les Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC ) recommandent d’administrer l’oseltamivir par voie orale ou dans une sonde nasogastrique et d’envisager l’utilisation du peramivir IV ou le zanamivir IV en cours d’investigation chez ceux qui ne peuvent pas prendre l’oseltamivir. Selon le commentaire de The Medical Letter On Drugs and Therapeutics, il est probable que le peramivir sera principalement utilisé (hors indication) chez des patients hospitalisés atteints d’une grippe sévère, une indication plus logique pour un médicament IV, mais pour laquelle son efficacité reste à établir. Concernant les effets indésirables, dans les essais cliniques contrôlés chez des patients atteints d’une grippe, des diarrhées et autres effets gastro-intestinaux ont été rapportés avec le peramivir, mais l’incidence était similaire à celle du placebo. Une neutropénie est survenue chez des patients qui ont reçu le peramivir. Des réactions cutanées graves, y compris un érythème polymorphe et un syndrome de Stevens-Johnson, sont rarement survenues. Des événements neuropsychiatriques, en particulier une automutilation et un délire, qui peuvent aussi compliquer une grippe, ont été rapportés chez des patients infectés par le virus influenza qui prenaient des inhibiteurs de la neuraminidase, y compris le peramivir.
Au total, le peramivir est le premier inhibiteur de la neuraminidase approuvé pour administration IV. Il semble avoir une efficacité similaire à celle de l’oseltamivir oral pour le traitement des adultes atteints d’une grippe non compliquée, qui est la seule indication approuvée par la FDA.

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Nicolas Postel-Vinay Info Respiration N° 126 – (Avril 2015).

 

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Essais portant sur des génériques fabriqués en Inde : les autorités de santé mettent un coup d’arrêt

5 janvier 2020

Une inspection par l’Ansm d’un site de la société GVK Bio, qui réalise des essais cliniques parmi lesquels des essais de bioéquivalence en Inde, a mis en évidence des irrégularités dans des documents associés à ces essais sur lesquels s’appuient les AMM (autorisation de mise sur le marché) de plusieurs médicaments. Même si ces documents ne sont
pas indispensables à la démonstration de la bioéquivalence (il s’agissait d’ECG de surveillance), l’Ansm a décidé, par mesure de précaution, de suspendre les AMM de 25 médicaments génériques commercialisés en décembre 2014. Les autorités européennes avaient été saisies par la France et, dans l’attente de leur décision finale, l’Allemagne, la Belgique et le Luxembourg avaient également décidé de suspendre les AMM des médicaments concernés. Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA), aux travaux duquel contribue la France, a recommandé la suspension des autorisations de mise sur le marché (AMM) de spécialités en janvier 2015 et a même étendu la recommandation de suspension de la période initiale de juillet 2008 à 2014 prise en compte par la France, de 2004 à aujourd’hui. Certains industriels ont d’ores et déjà pris l’initiative de lancer de nouveaux essais qui permettront, s’ils s’avèrent favorables, le retour sur le marché des spécialités correspondantes. Ainsi, plusieurs génériques d’ebastine et de desloratadine entre autres sont concernés, mais d’autres spécialités restent disponibles sur le marché français pour la poursuite du traitement.
Au-delà de l’aspect pratique, cette décision, d’une part, montre la réactivité possible des instances de surveillance de la sécurité sanitaire, mais soulève, d’autre part, des questionnements quant aux pratiques des études cliniques hors d’Europe en général, que ce soit pour des médicaments princeps ou des génériques. S’il ne faut pas jeter la pierre systématiquement, on peut en effet déplorer le manque d’harmonisation internationale des procédures de contrôle et de la réglementation dans ce domaine.

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Justine Frija-Masson Info Respiration N° 125 – (Février 2015).

 

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