Du déclin précoce au rajeunissement pulmonaire !

Les racines pédiatriques de la BPCO

Si le tabac reste le principal facteur de risque de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de nombreux autres facteurs peuvent favoriser son apparition. Parmi eux, certains agissent même très précocement au cours de la vie. En perturbant la croissance de l’arbre aérien, ils vont majorer le risque de développer une BPCO à l’âge adulte. On peut citer la prématurité, la pollution atmosphérique ou l’exposition à d’autres aérocontaminants (y compris in utero), l’asthme dans l’enfance, les infections respiratoires, un faible statut socio-économique, ou la prédisposition génétique à présenter une trajectoire de fonction respiratoire basse ou déclinant rapidement 1 , 2 , 3

Les études d’association génétique à grande échelle (Genome-Wide Association Studies, GWAS) ont identifié des variants génétiques semblant associés à la survenue de BPCO, en majorant la sensibilité à la fumée de cigarette ou à d’autres agressions respiratoires. La plupart des gènes considérés codent pour des acteurs de la croissance de l’arbre aérien (par exemple la voie de la protéine Sonic Hedgehog avec le gène HHIP, ou le fibroblast growth factor FGF-10). Des expérimentations fondamentales, impliquant des modèles animaux ou cellulaires complexes, ont permis de confirmer leur implication.

À l’avenir, de nouveaux scores prédictifs multi-dimensionnels, tenant compte de plusieurs variants génétiques, de biomarqueurs récemment identifiés (par exemple la protéine des cellules de Clara CC-16), pourraient permettre d’aboutir à une meilleure définition de BPCO précoce, ou d’identifier en amont des groupes d’enfants à risque, et de mettre en place des actions de prévention précoce 4 , 5 .

Vieillissement pulmonaire accéléré d’origine génétique

L’arrivée à l’âge adulte peut donc se faire dans des trajectoires de fonction pulmonaire différentes, les trajectoires basses prédisposant au risque de développer une BPCO. Par la suite, plusieurs polymorphismes génétiques peuvent entraîner un vieillissement accéléré du poumon et favoriser un déclin fonctionnel et l’entrée dans la maladie, surtout en cas d’exposition au tabac ou à d’autres aérocontaminants. Le déficit en alpha-1-antitrypsine correspond au cas de figure le plus connu. Son dépistage est recommandé en cas de BPCO ou d’emphysème, afin de proposer une supplémentation selon le profil de mutation. Toutefois, d’autres gènes peuvent être impliqués, par exemple ceux codant pour la matrix metalloproteinase-12 (MMP-12) ou la protein tyrosine phosphatase non-receptor type 6 (PTPN6) 6 , 7.

Par ailleurs, les patient·es BPCO présentent des signes biologiques de sénescence, avec notamment un raccourcissement des télomères comparable à celui observé chez les sujets âgés. Au sein des pneumocytes de type 2, cette sénescence cellulaire bloque la prolifération et inhibe les voies de la réparation alvéolaire. Un modèle murin de mutation du gène de la télomérase TERT a montré que ces souris possédaient une plus grande sensibilité à la fumée de cigarette que les souris sauvages. En clinique, cette mutation pourrait représenter environ 1 % des patient·es 8 , 9.

La sénescence pulmonaire comme cible thérapeutique

Dans une dernière présentation, le Pr Laurent Boyer a présenté des pistes prometteuses pour des thérapies du futur ciblant la sénescence cellulaire. Dans différents modèles expérimentaux d’agression pulmonaire (mimant une bronchodysplasie, un emphysème, une infection aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë), les souris présentent une augmentation du taux de cellules sénescentes et un certain degré de destruction alvéolaire. En revanche, l’inhibition des voies de la sénescence par mutation du régulateur de cycle cellulaire p16 permet de protéger les souris, et un traitement curatif éliminant les cellules sénescentes (sénolytique) est capable d’induire ou d’accélérer une réparation alvéolaire. Dans certains de ces modèles, la reconstitution de la fonction de cellules souches des pneumocytes de type 2, après élimination des cellules sénescentes, semble passer par l’action des lipofibroblastes, des cellules régénératives fournissant des lipides nécessaires à la différentiation des pneumocytes de type 2.

À l’avenir, d’autres traitements sénolytiques pourraient être développés, comme des vaccins ou des CAR T Cells ciblant spécifiquement les cellules sénescentes. Une autre voie de recherche est celle des traitements « senoreverter » qui auraient la capacité de rajeunir les cellules en inversant les processus cellulaires de sénescence, restaurant ainsi la capacité de prolifération.

  1. Postma DS, Bush A, van der Berge M. Risk factors and early origins of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2015;385(9971):899-909. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60446-3
  2. McGeachie MJ, Clemmer GL, Croteau-Chonka DC, et al. Whole genome prediction and heritability of childhood asthma phenotypes. Immun Inflamm Dis. 2016;4(4):487-496. doi: 10.1002/iid3.133
  3. Agustí A, Faner R. Lung function trajectories in health and disease. Lancet Respir Med. 2019;7(4):358-364. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30529-0
  4. Guerra S, Halonen M, Vasquez MM, et al.. Relation between circulating CC16 concentrations, lung function, and development of chronic obstructive pulmonary disease across the lifespan: a prospective study. Lancet Respir Med. 2015;3(8):613-20. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00196-4
  5. Moll M, Sakornsakolpat P, Shrine N, et al.; International COPD Genetics Consortium; SpiroMeta Consortium;. Chronic obstructive pulmonary disease and related phenotypes: polygenic risk scores in population-based and case-control cohorts. Lancet Respir Med. 2020;8(7):696-708. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30101-6
  6. . Berndt A, Leme AS, Shapiro SD. Emerging genetics of COPD. EMBO Mol Med. 2012;4(11):1144-55. doi: 10.1002/emmm.201100627
  7. Bossé Y, Lamontagne M, Gaudreault N, et al. Early-onset emphysema in a large French-Canadian family: a genetic investigation. Lancet Respir Med. 2019;7(5):427-436. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30056-6
  8. . Stanley SE, Chen JJ, Podlevsky JD, et al. Telomerase mutations in smokers with severe emphysema. J Clin Invest. 2015;125(2):563-70. doi: 10.1172/JCI78554
  9. Stanley SE, Merck SJ, Armanios M. Telomerase and the Genetics of Emphysema Susceptibility. Implications for Pathogenesis Paradigms and Patient Care. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(Suppl 5):S447-S451. doi: 10.1513/AnnalsATS.201609-718AW
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