Les mutations du gène BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2) sont responsables de la forme la plus fréquente d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) héritable. L’homéostasie vasculaire pulmonaire repose en partie sur la voie du TGF-ß qui assure un équilibre entre prolifération vasculaire pulmonaire (médiée par l’activine) et antiprolifération (médiée par BMPRII). Dans l’HTAP, la voie BMPR2 est dysfonctionnelle ce qui engendre une surexpression de la voie de l’activine. Cette voie de signalisation est ciblée par le sotatercept, une protéine de fusion qui piège les activines et les GDF, des ligands du récepteur de l’activine, agissant ainsi comme un inhibiteur de la signalisation de l’activine. Les essais de phases II (PULSAR) et III (STELLAR), tous deux publiés dans le NEJM avaient montré des résultats très prometteurs chez les patients souffrant d’HTAP déjà prétraités. Une analyse post-hoc de la phase II a été réalisée afin d’analyser la réponse au sotatercept selon le statut BMPR2 des patients.
PULSAR est un essai randomisé de phase 2, contrôlé contre placebo, comparant l’efficacité et la tolérance du sotatercept (administré toutes les 3 semaines par voie sous-cutanée à 2 dosages différents : 0,3 ou 0,7 mg/kg) chez des patients souffrant d’HTAP, préalablement traités par bi-ou trithérapie. Cette étude était positive sur le critère de jugement principal (résistances vasculaires pulmonaires) mais également la distance parcourue au test de marche de 6 minutes, démontrant un bénéfice du sotatercept par rapport au placebo.
Un séquençage génétique a été réalisé chez 76 (86 %) des 88 patients sans connectivite de l’étude PULSAR, révélant des variants BMPR2 chez 25 (33 %) des patients : 10 dans le groupe placebo et 15 dans le groupe sotatercept. Les variations du test de marche de 6 minutes, des résistances vasculaires pulmonaires et du NT-proBNP entre le début et la fin de l’étude (semaine 24) étaient similaires entre les patients avec ou sans variant BMPR2. L’incidence des événements indésirables liés au traitement était également similaire entre les sous-groupes (variant BMPR2 ou non) à la semaine 24.
Pour conclure, l’effet du traitement par sotatercept sur les résistances vasculaires pulmonaires, la distance parcourue au test de marche de 6 minutes, le NT-proBNP et la survenue d’évènements indésirables était indépendant du statut BMPR2 des patients.
Athénaïs Boucly, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78, rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
Références : Humbert M. et al. N Engl J Med 2021;384:1204-15.
D’après la communication de D. Montani. Results of a planned analysis of the effects of genetic background on sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1012 (session A14)
