Les récepteurs P2X3 sont présents dans la muqueuse des voies respiratoires sur les fibres nerveuses sensorielles. Divers stimuli, dont l’inflammation, activent les fibres vagales C via les récepteurs P2X3 et initient le réflexe de toux. Ils transmettent également des signaux sensoriels et jouent ainsi un rôle prédominant dans la fonction du goût. Les antagonistes des récepteurs P2X3 sont un espoir dans le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée. Plusieurs molécules sont en développement. Des travaux récents, concernant le chef de file, le géfapixant et le BLU-5937, un antagoniste hautement sélectif de P2X3, qui pourrait limiter les effets indésirables sur le goût, ont été présentés.
Dans les études COUGH-1 et COUGH-2, le géfapixant réduit significativement la fréquence de la toux à 12 et 24 semaines au prix de troubles du goût observés dans 58 % des cas. Pour être inclus, les patients devaient présenter une toux chronique depuis au moins un an et en moyenne, les participants toussaient depuis 11 ans. Le protocole d’une nouvelle étude de phase 3 est présenté 1 Cette fois, le traitement par géfapixant 45 mg, deux fois par jour, pendant 12 semaines, sera proposé à des patients toussant depuis moins d’un an. Les patients ayant un tabagisme supérieur à 20 PA, un rapport de Tiffeneau en-dessous de 60% et des anomalies scannographiques sont exclus. Le critère de jugement principal sera l’amélioration de la qualité de vie évaluée par le questionnaire spécifique de Leicester (LCQ).
L’étude de phase 2b SOOTHE (NCT 04678206 2 3 inclut 249 adultes atteints de toux chronique réfractaire avec plus de 25 épisodes de toux par heure, à l’éveil. Il s’agit de femmes dans 75% des cas, dont l’âge moyen est de 61 ± 10 ans et le BMI moyen est de 28 ± 6 kg/m2. Ils sont randomisés en 4 bras pour recevoir soit le BLU-5937 à la dose de 12,5 mg ou 50 mg ou 200 mg, deux fois par jour soit le placebo. Le critère de jugement principal est la fréquence de la toux sur 24 heures après un mois de traitement.
La fréquence de la toux est significativement réduite de 43,2, 52,8 et 52,6% après un mois de traitement avec 12,5 ou 50 ou 200 mg deux fois par jour de BLU-5937, respectivement contre 28,0% dans le groupe placebo. Ainsi, 35, 44 et 48% des patients traités toussent deux fois mois, respectivement contre 14% dans le groupe placebo.
L’évaluation de la sévérité de la toux par une échelle visuelle analogique retrouve des résultats similaires. Le score est réduit de 24,7, 22,9 et 26,5 mm respectivement contre 8,3 mm dans le groupe placebo (p=0,001). La qualité de vie mesurée par le LCQ est également améliorée, avec un effet dose-réponse.
Les troubles du goût sont présents mais touchent au maximum 6,5 % des patients, avec un effet dose-dépendant. Il s’agit de dysgueusie, il n’a pas été observé de perte partielle ou totale du goût 4
Les antagonistes sélectifs de P2X3 sont prometteurs pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou idiopathique. A l’avenir, une prise en charge minutieuse devra intervenir avant la prescription de ces traitements afin d’éviter une utilisation inadéquate.
Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, CHU Dijon
D’après la session B40: Assessment and treatment of cough and dyspnea
- A phase 3b trial to evaluate the efficacy and safety of gefapixant in adults with recent-onset chronic cough. L. Mcgarvey, M.R. Sher, A. Sadaf Afzal, C. La Rosa, D. Muccino, A. Martin Nguyen, J. Schelfhout, W.-C. Wu, P. Xu. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:A2813 ↩
- Improvements in Cough Severity and Quality of Life in SOOTHE, A Phase 2b, Dose Finding Trial of BLU-5937 in Refractory Chronic Cough. S.S. Birring, J. Smith, A.H. Morice, L. Mcgarvey, M.R. Sher, A.B. Goldsobel, S. Lanouette, L. Harvey, R. Yang, M. Garin, C.M. Bonuccelli. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:A5608 ↩
- Responders Analyses in Objective 24H Cough Frequency in Soothe, A Phase 2b Trial of a Selective P2x3 Antagonist in Refractory Chronic Cough. A.H. Morice, J. Smith, S.S. Birring, L. Mcgarvey, J.H. Hull, M. Blaiss, S. Lanouette, L. Harvey, R. Yang, M. Garin, C.M. Bonuccelli. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:A5610 ↩
- Safety and Efficacy of BLU-5937 in the Treatment of Refractory Chronic Cough from the Phase 2b Soothe Trial/J. Smith, L. Mcgarvey, S.S. Birring, A.H. Morice, M.R. Sher, P. Dicpinigaitis, M. Blaiss, S. Lanouette, L. Harvey, R. Yang, J. Shaw, M. Garin, C.M. Bonuccelli. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:A5778 ↩
