Nouvelles voies thérapeutiques pour la fibrose pulmonaire idiopathique ?

Depuis la commercialisation de la pirfénidone et du nintédanib, aucune molécule n’a fait preuve de son efficacité sur la progression de la fibrose pulmonaire malgré plusieurs essais thérapeutiques ciblant les voies de signalisation impliquées dans le développement de la fibrose. Des résultats préliminaires et inattendus concernant le tréprostinil inhalé et un agoniste du récepteur de type 2 de l’angiotensine ont été rapportés.

Une analyse post-hoc de l’essai randomisé INCREASE (tréprostinil inhalé versus placebo chez les patients ayant une hypertension pulmonaire associée à une fibrose pulmonaire) a permis de montrer une amélioration de la CVF et une diminution des exacerbations chez les patients traités. En particulier, chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), il existe une différence de 84,5 ml de CVF à la 8ème semaine de traitement (p=0,11) et de 168,5mL (p =0,011) à la seizième semaine de traitement en faveur du groupe traité. Lors de la session de poster A39, S.D. Nathan, Etats-Unis, a montré des résultats partiels de la phase ouverte de cet essai (INCREASE OLE). La durée totale de l’étude avec la phase ouverte est de 64 semaines. L’étude compare l’évolution de la CVF entre le groupe recevant le tréprostinil depuis le début de l’étude et le groupe ayant reçu initialement le placebo puis le tréprostinil à partir de la seizième semaine. Les résultats montrent le maintien d’un gain de CVF à 64 semaines chez les patients précédemment traités mais aussi un gain de CVF en valeur absolue chez les patients qui recevaient initialement le placebo. Seules les données de 30 patients sont encore analysables à l’issue des 64 semaines sur les 91 inclus. L’article qui devrait être publié prochainement¹ permettra de mieux comprendre ces résultats inattendus au regard des modalités d’action du tréprostinil. Deux essais de phase 3 (TETON-1 et TETON-2) prévoient d’inclure chacun 396 patients suivis pour une FPI avec pour objectif principal de comparer la variation de CVF en valeur absolue après 52 semaines entre les deux groupes.

La session A 99 a été l’occasion de présenter des résultats préliminaires d’un essai ouvert, non randomisé visant à évaluer un agoniste du récepteur de type 2 de l’angiotensine (C21) chez des patients présentant une FPI non traitée par antifibrosant. Cinquante et un patients sont inclus en Inde et en Grande-Bretagne. Les résultats sont comparés à un déclin théorique attendu de la CVF de 60mL/12 semaines. L’interprétation des résultats doit être très prudente en l’absence de bras contrôle et en raison d’un grand nombre de patients perdus de vue, largement imputable à la pandémie de COVID-19 d’après les auteurs. L’analyse statistique, après imputation des valeurs manquantes (déclin de CVF attendu pour la FPI chez les patients non évalués) ne permet pas de montrer une augmentation significative de la CVF à 36 semaines. Cependant, pour les cas avec des données complètes, la CVF augmente de 213 mL (IC à 90 % -77, 503) à 24 semaines (n=13). Cette augmentation est inattendue chez des patients suivis pour une FPI.

Malgré l’augmentation constatée de la CVF, la méthodologie et le faible nombre de patients inclus dans ces essais, ces résultats ne permettent pas de juger de l’effet favorable de ces deux molécules au cours de la FPI.

Diane Bouvry, Service de pneumologie et Centre de Référence-constitutif Maladies Pulmonaires rares, AP-HP hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad, Bobigny

D’après les communications de
Nathan S.D. et al. Preliminary baseline data from the TETON phase 3 clinical trial of inhaled treprostinil in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A1521 (session A39)
Maher T. et al. An updated interim analysis of the Air Trial; an open-label, single-arm, 36-week, phase 2 Trial of an angiotensin type 2 receptor agonist, C21, in individuals with IPF. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A2531 (session A99)