Les patients présentant un déficit profond en alpha-1 antitrypsine (AAT) sont depuis les années 1980 des candidats potentiels à l’administration intraveineuse (IV) de perfusions d’AAT d’origine humaine, sous réserve qu’ils satisfassent aux critères d’éligibilité. Néanmoins, outre leur coût, ces perfusions sont contraignantes car, dans l’idéal, elles doivent être réalisées de façon hebdomadaire et sont soumises à des problèmes d’approvisionnement. Les premiers résultats d’une étude utilisant une AAT humaine recombinante, appelée INBRX-101 optimisée pour avoir une longue demi-vie (protéine de fusion associant 2 molécules d’AAT humaine et le fragment Fc d’une immunoglobuline) ont été présentés.

Il s’agit d’une étude de phase I visant à tester la sécurité d’emploi de cette protéine et sa capacité à maintenir un taux d’AAT dans le sang dans la fourchette normale (>20 µM) avec un intervalle d’administration élargi. La phase préclinique a montré la capacité de la molécule à pénétrer dans le poumon après une perfusion IV, à inhiber l’élastase du neutrophile et à résister à l’oxydation, ce qui lui confère une demi-vie allongée.

Des doses IV uniques de 10 mg/kg (n=6), 40 mg/kg (n=6), 80 mg/kg (n=6) et 120 mg/kg (n=6) ont été administrées à 24 patients avec déficit en AAT (principalement avec phénotype ZZ). Dans une seconde partie, les patients recevaient 3 doses de 40, 80 ou 120 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusion. L’étude pharmacocinétique a mis en évidence une demi-vie de 12 à 20 j selon les doses utilisées. Les doses 80 et 120 mg/kg ont permis d’obtenir des taux sanguins d’AAT dans la fourchette des taux normaux (23-57 µM) à 3 semaines de l’injection unique permettant d’envisager une injection toutes les 3 semaines. Une modélisation suggère qu’une injection mensuelle pourrait être satisfaisante. Jusqu’à début mai 2021, 31 patients ont reçu le traitement par voie IV avec une excellente tolérance rapportée (absence d’effets secondaires sérieux, quelques cas de fatigue et de prurit transitoires). Ces données doivent bien sûr être confirmées par des résultats à large échelle mais il y a, avec ce travail, un signal sérieux d’une avancée thérapeutique pour les patients avec déficit en AAT.

Hervé Mal, Service de pneumologie et transplantation pulmonaire, Hôpital Bichât, Paris


D’après la communication de A. Veale et al. Evaluation of safety and pharmacokinetics of the recombinant human AAT-Fc fusion protein INBRX-101 in patients with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2022; 205: A4114

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