Avec l’aimable autorisation du Professeur Mathieu Molimard – Service de Pharmacologie Médicale – CHU de Bordeaux-Université de Bordeaux-INSERM CR1219 – 33076 Bordeaux
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Le 9 mai dernier, l’Ansm a publié un bilan de suivi de pharmacovigilance relatif au benfluorex.1 Parmi les études réalisées, une analyse rétrospective globale du profil de sécurité, ainsi qu’une nouvelle enquête de pharmacovigilance ont identifié la prise de benfluorex comme une cause médicamenteuse possible, mais rare, de fibrose pleurale. Toutefois, selon les recommandations de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) que l’Ansm a consultée, cet effet indésirable très rare ne nécessite pas d’être dépisté systématiquement.
On se souvient que le benfluorex (Médiator) avait été retiré du marché en novembre 2009 à la suite de l’observation de cas d’atteintes valvulaires cardiaques. Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance des produits de santé, l’Ansm actualise régulièrement les données de pharmacovigilance des médicaments à base de benfluorex. L’ensemble de ces données confirme les précédents signaux de valvulopathies et d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Un nouveau signal concernant les atteintes pleurales rapportées sous benfluorex a été relevé lors de ces analyses, conduisant, bien qu’il s’agisse d’un signal faible, l’Ansm à ouvrir une nouvelle enquête de pharmacovigilance relative aux atteintes pleurales. Cette enquête rétrospective identifie le benfluorex comme cause médicamenteuse possible, mais rare, de fibrose pleurale. Elle couvre la période allant du début de la commercialisation du benfluorex en 1974 au 31 mars 2015 durant laquelle onze cas de fibrose pleurale ont été rapportés chez des patients exposés au benfluorex. Ce constat est en faveur d’une participation possible, mais rare, du benfluorex dans la survenue d’une atteinte pleurale. Sur la base de ce nouveau signal, l’Ansm a sollicité l’avis de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) pour établir des recommandations dans le suivi des patients ayant été exposés au benfluorex.
Cet avis précise notamment :
—> qu’il n’est pas nécessaire de réaliser un dépistage systématique chez les patients asymptomatiques ayant pris du benfluorex compte tenu de la rareté de l’atteinte pleurale observée sous benflurorex et du délai d’apparition de cette atteinte (environ 3 ans après la prise du traitement) ;
—> que les patients suivis dans le cadre d’une exposition au benfluorex qui présenteraient des symptômes respiratoires comme : un essoufflement, une gêne respiratoire, une douleur thoracique augmentée à l’inspiration (douleurs pleurétiques) ou des anomalies à l’imagerie thoracique doivent consulter un pneumologue qui pourra décider de la réalisation d’examens complémentaires (une radio pulmonaire avec un scanner thoracique) si besoin. Parallèlement, les autres causes de fibrose pleurale devront être éliminées.
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Info Respiration N°133– juin 2016
La FDA des États-Unis a approuvé une combinaison à doses fixes de lumacaftor et d’ivacaftor (Orkambi® en France) pour le traitement oral de la mucoviscidose chez des patients âgés de 12 ans et plus porteurs de la mutation homozygote F508del. Environ 50 % des patients américains souffrant d’une mucoviscidose ont une mutation F508del homozygote (aussi appelée Phe508del). The Medical Letter On Drugs and Therapeutics précise que c’est la première indication approuvée pour lumacaftor ; l’ivacaftor est disponible seul sous le nom de Kalydeco (en France) pour le traitement des patients mucoviscidosiques âgés de 12 ans et plus porteurs d’autres mutations. L’Orkamby® est le premier médicament approuvé aux États-Unis pour le traitement de la mutation F508del. Dans les études cliniques, ni l’ivacaftor ni le lumacaftor seuls ne se sont montrés efficaces chez les patients mucoviscidosiques avec une mutation F508del homozygote, rappelle The Medical Letter.
L’homologation de la combinaison lumacaftor/ivacaftor était basée sur les résultats de deux études en double aveugle de 24 semaines (TRAFFIC et TRANSPORT) portant sur un total de 1 108 patients âgés de 12 ans et plus avec une mucoviscidose stable, porteurs d’une mutation F508del homozygote et dont le VEMS par seconde était à 40-90 % de la valeur
normale prédite. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’ivacaftor (250 mg toutes les 12 heures ou 600 mg une fois par jour) ou un placebo.
Dans une analyse groupée, l’administration de 400 mg de lumacaftor et de 250 mg d’ivacaftor toutes les 12 heures (la posologie approuvée par la FDA) a produit des améliorations statistiquement significatives du pourcentage de la variation absolue de la valeur prédite du VEMS par rapport aux valeurs initiales (une différence de 12,8 points par rapport au placebo). Le taux d’exacerbations pulmonaires, y compris celles nécessitant une hospitalisation et l’administration d’antibiotiques, a été significativement plus faible chez les patients recevant la combinaison lumacaftor/ivacaftor que chez ceux du groupe placebo. Les patients traités avec la combinaison avaient aussi une augmentation (corrigée par rapport au placebo) plus importante de l’IMC par rapport aux valeurs initiales.
Effets indésirables — Les effets indésirables les plus fréquents de la combinaison lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques (survenus chez ≥ 10 % des patients et plus fréquemment que dans le groupe placebo) ont été une dyspnée, des rhinopharyngites, des nausées, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Plus de patients ayant reçu la combinaison ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables (4,2 vs 1,6 % dans le groupe placebo). Des augmentations des taux de transaminases hépatiques et de bilirubine se sont produites pendant le traitement avec la combinaison lumacaftor/ivacaftor. Une encéphalopathie hépatique a été rapportée chez des patients avec une maladie hépatique avancée qui recevaient la combinaison. Son efficacité et sa sécurité d’emploi à long terme n’ont pas été établies commente The Medical Letter.
Interactions médicamenteuses — Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. La combinaison peut abaisser les concentrations sériques et l’efficacité de nombreux médicaments métabolisés par cette enzyme, y compris certains corticostéroïdes et les antifongiques azolés. La combinaison lumacaftor/ivacaftor pouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux, l’utilisation d’une contraception non hormonale est donc recommandée pendant le traitement.
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Info Respiration N°133– juin 2016
La FDA des États-Unis a approuvé deux nouveaux inhibiteurs pour le traitement d’entretien à long terme de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), et la revue The Medical Letter On Drugs and Therapeutics commente leurs données d’efficacité et de sécurité.1
Le Seebri™ Neohaler® (Seebri® Breezhaler® en France) contient du glycopyrrolate (glycopyrronium), un anticholinergique à longue durée d’action. L’Utibron™ Neohaler® (Utibro® Breezhaler® en France) contient du glycopyrrolate et de l’indacatérol, un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action (BALA). L’association glycopyrrolate/indacatérol est la troisième combinaison à doses fixes d’un anticholinergique à longue durée d’action et d’un BALA commercialisée aux États-Unis ; les combinaisons uméclidinium/vilantérol et tiotropium/olodatérol ont été homologuées antérieurement par la FDA.
Essais cliniques — Selon The Medical Letter, le glycopyrrolate a notamment été testé dans deux études en double aveugle non publiées sur 867 patients avec une BPCO modérée à sévère qui ont été randomisés pour recevoir deux doses quotidiennes de glycopyrrolate inhalé ou un placebo. Après 12 semaines, les patients traités avec le glycopyrrolate ont présenté des augmentations moyennes de l’aire sous la courbe du VEMS (aire sous la courbe de 0 à 12 heures du volume expiratoire maximal par seconde) significativement plus importantes ; la différence entre le glycopyrrolate et le placebo était de 139 ml dans la première étude et de 123 ml dans la seconde.
Concernant le glycopyrrolate/indacatérol, The Medical Letter cite deux études en double aveugle (FLIGHT1 et FLIGHT2), portant sur un total de 2 038 patients atteints d’une BPCO modérée à sévère. Ils ont été randomisés pour recevoir deux fois par jour une combinaison de glycopyrrolate/indacatérol, du glycopyrrolate ou de l’indacatérol seuls, ou un placebo. Après 12 semaines, la combinaison avait augmenté l’aire sous la courbe du VEMS de façon significativement plus marquée que le glycopyrrolate ou l’indacatérol seuls : de 98 et 94 ml dans la première étude et de 79 et 112 ml dans la seconde. Les patients traités avec l’association glycopyrrolate/indacatérol ont significativement moins utilisé l’inhalateur de secours en comparaison de ceux du groupe placebo. La combinaison a amélioré de façon significativement plus marquée les scores d’un questionnaire de qualité de vie liée à la santé par rapport au placebo.
Effets indésirables — Les effets indésirables les plus souvent rapportés dans des études cliniques ont été des infections des voies respiratoires supérieures et des rhinopharyngites avec le glycopyrrolate seul et des rhinopharyngites et une hypertension avec la combinaison glycopyrrolate/indacatérol.
L’absorption systémique des anticholinergiques inhalés peut provoquer une rétention urinaire et augmenter la pression intraoculaire, mais la biodisponibilité du glycopyrrolate est très faible, et il est peu probable que des effets indésirables systémiques surviennent lorsqu’il est administré en inhalation. Les effets indésirables systémiques des agonistes bêta2-adrénergiques incluent des palpitations, une tachycardie, des douleurs thoraciques, des tremblements, une nervosité, des insomnies, une prolongation de l’intervalle QTc, une hypokaliémie et une hyperglycémie.
Interactions médicamenteuses — Les effets hypokaliémiants de l’indacatérol peuvent être potentialisés par l’utilisation concomitante d’un corticostéroïde, d’un diurétique non épargneur de potassium ou d’un dérivé des xanthines comme la théophylline. L’utilisation de l’indacatérol avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (imao), les antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QTc peut induire des effets additifs. L’utilisation concomitante de bêtabloquants peut diminuer l’efficacité de l’indacatérol, commente The Medical Letter.
Info Respiration N°133– juin 2016
Les cigarettes électroniques, aussi appelées e-cigarettes, font souvent l’objet d’une promotion publicitaire comme une alternative plus sûre, plus pratique et socialement acceptable à la cigarette classique. Allégations mensongères ? Elles n’ont pas été homologuées par la FDA comme outil d’aide au sevrage tabagique. Les autorités françaises restent également frileuses, à part le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) qui vient de les qualifier « d’outil d’aide à l’arrêt du tabac » (avis du 22 février 2016). Les réserves portent notamment sur les inconnues de sécurité des e-cigarettes. C’est l’occasion de lire la mise au point que vient de faire The Medical Letter On Drugs and Therapeutics que nous citons ci-après en détaillant les articles sources.1
Effets indésirables — Il n’y a pas d’évidence à ce jour que l’utilisation à court terme d’e-cigarette provoque des effets indésirables graves.2
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans le cadre des études cliniques avec l’e-cigarette ont été une irritation buccale et pharyngée et une toux sèche. Des pneumonies lipoïdes ont été rapportées. 3
Chez les non-fumeurs, l’exposition répétée à la nicotine des e-cigarettes pourrait conduire au développement d’une dépendance.
Substances toxiques — Une analyse de deux marques différentes de cartouches d’e-cigarettes par la FDA a montré qu’elles contenaient de nombreuses impuretés, y compris des hydrocarbures aromatiques polycycliques et des nitrosamines spécifiques au tabac, qui sont carcinogènes.4 La vapeur des e-cigarettes peut contenir une certaine quantité de substances potentiellement toxiques et carcinogènes, certes plus faible que dans la fumée de cigarettes classiques, mais néanmoins plus élevée que dans l’air ambiant.5 ,6
Grossesse — Les conseils sont préférables pour les femmes enceintes qui fument. La nicotine appartient à la catégorie D (évidence positive de risque) pour une utilisation pendant la grossesse. Toutefois, l’utilisation de TSN pendant la grossesse est probablement plus sûre pour le fœtus que le tabagisme, qui augmente l’incidence des naissances de bébés de petit poids et est associée à des complications périnatales et postnatales. Un TSN peut augmenter le taux d’abstinence à la fin de la grossesse d’environ 40 % et, dans une étude ayant suivi les nouveau-nés après la naissance, ce traitement a eu une influence positive sur le développement postnatal.7 Le bupropion et la varénicline appartiennent à la catégorie C (pas d’études adéquates chez les femmes enceintes ; toxicité fœtale chez les animaux) pour une utilisation pendant la grossesse.
Au total, nous en restons aujourd’hui à l’absence de signe d’alarme pour les e-cigarettes. Ce n’est pas le cas pour les « vraies » cigarettes qui continuent de tuer à petit feu leurs consommateurs. Comme le dit le HCSP « la lutte contre le tabagisme est la priorité. Il ne faut pas se tromper d’ennemi » 8
[hr]Info Respiration N°133– juin 2016
Article paru dans la revue de la SPLF Info Respiration de juin 2016 (n°133)
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Article paru dans la revue de la SPLF Info Respiration de juin 2016 (n°133)
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Le DPC en pneumologie : mode d’emploi d’un dispositif réglementé et obligatoire Lire la suite »
