Prudence vis-à-vis d’une utilisation trop fréquente des AINS en cas de suspicion d’infection respiratoire basse
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont susceptibles de modifier l’immunité locale au niveau de l’arbre bronchique mais peuvent aussi réduire les signes d’alerte que sont la fièvre et la douleur thoracique en cas de pneumopathie aiguë communautaire (PAC). Plusieurs études récentes évoquent ainsi un lien entre la consommation d’AINS et la survenue de complications suppuratives (empyème ou abcès pulmonaire) au cours des PAC, aussi bien en population adulte que pédiatrique. Toutefois, ces constatations reposent sur des études cliniques incluant un nombre limité de patients (50 à 800 patients) et jusqu’alors, aucune étude épidémiologique n’avait permis de conforter ces premières constatations. C’est dans ce contexte qu’une large étude de cohorte épidémiologique rétrospective sur base de données a été réalisée sur une période de quinze ans (1997-2011) dans la région nord du Danemark qui compte 1,8 million d’habitants.¹
Dans cette étude, l’ensemble des patients (>15 ans) devant être hospitalisés pour un premier épisode de PAC ont été inclus, et les informations sur leurs comorbidités, leurs traitements et leur devenir ont été recueillies à partir des bases de données médicales. Concernant l’exposition préhospitalière aux AINS, les 59 250 patients identifiés ont été catégorisés en quatre groupes : 1. nouveaux consommateurs (3,9 %) ; 2. consommateurs chroniques (11,3 %) ; 3. anciens consommateurs avec une dernière prise remontant à plus de 60 jours avant l’admission (16,4 %) ; et 4. non-consommateurs (68,4 %). Les modèles statistiques sont détaillés dans l’article ainsi que les analyses de sensibilité réalisées. Les facteurs de confusion suivants ont été pris en compte : âge, sexe, comorbidités évaluées par le score de Charlson, alcoolisme, prise de traitements immunomodulateurs, d’antibiotiques ou de paracétamol.
Le taux de complications suppuratives (empyème ou abcès pulmonaire) était de 2,5 %. Après ajustement, les nouveaux consommateurs d’AINS et les consommateurs chroniques présentaient des risques relatifs ajustés (aRR) de survenue d’une complication suppurative respectivement à 2,48 [IC 95 % : 2,09-2,94] et 1,51 [IC 95 % : 1,29-1,75] comparativement
au groupe des non-consommateurs (tableau). Les analyses stratifiées montraient que les risques relatifs les plus élevés étaient observés chez les patients jeunes (groupe 18-44 ans : aRR 5 3,48 [IC 95 % : 2,64-4,60]) ou sans comorbidité (aRR 5 2,29 [IC 95 % : 1,94-2,70]). La mortalité à trente jours était de 10 % et n’était pas influencée par la consommation
d’AINS.
Cette étude confirme donc les résultats obtenus dans le cadre des précédentes études cliniques, mais permet de mieux prendre en compte le risque de biais protopathique. Ce biais survient dans une étude lorsqu’il est difficile d’établir que l’exposition — ici la prise d’AINS — a précédé la survenue de la pathologie — ici une complication suppurative — : la prise d’AINS peut en effet n’être qu’un marqueur précoce de la complication et non pas la cause de cette dernière. Contrairement à la majorité des études précédentes, la mise en évidence d’une association entre la prise d’AINS et la survenue de complications chez les consommateurs chroniques permet de s’affranchir de ce biais.
Par ailleurs, les analyses de sensibilité décrites dans l’article montrent que même chez les nouveaux consommateurs, l’association observée ne peut être uniquement liée à ce simple biais protopathique.
Les précédentes études suggéraient que la prise d’AINS pouvait retarder la prise en charge de la PAC — hospitalisation et antibiothérapie — en atténuant les signes d’alerte. La méthodologie employée dans cette dernière étude ne permet pas de confirmer cette hypothèse, mais suggère un effetpharmacologique propre des AINS. En effet, aucune association n’est
retrouvée entre la prise de paracétamol — qui a les mêmes effets que les AINS sur les symptômes d’alerte — et la survenue de complications suppuratives.
En conclusion, la prise d’AINS est associée à un risque accru de complications suppuratives chez les patients hospitalisés pour une PAC, et ce surrisque apparaît particulièrement marqué chez les patients jeunes et sans comorbidités. Ces résultats incitent ainsi à la prudence vis-à-vis d’une utilisation trop fréquente des AINS en cas de suspicion d’infection respiratoire basse.

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Nicolas Postel-Vinay, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Paris

InfoRespiration N°145- juin  2018

La revue Prescrire vient de reprendre les données sur l’efficacité et la tolérance de la varénicline, un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, autorisée dans l’Union européenne dans le sevrage du tabac chez les adultes depuis 2006. Selon cette revue, la varénicline est jugée « un peu plus efficace » que des patchs de nicotine dans l’arrêt de la consommation de tabac.¹  Un propos nuancé car trois essais randomisés chez 2 138 fumeurs ont montré que la varénicline n’est pas plus efficace à six mois et à un an que l’association avec les patchs de nicotine d’action rapide à la demande. L’essentiel des données proviennent d’une synthèse méthodique du Réseau Cochrane qui a recensé les essais randomisés varénicline versus
placebo, ou versus autre médicament du sevrage tabagique, avec une durée de suivi d’au moins six mois.2
Comparée au placebo — ou à l’absence de médicament —, la varénicline est efficace à la dose de 1 mg deux fois par jour selon 27 essais totalisant 12 625 patients : au bout de six mois, 26 % des patients des groupes varénicline avaient cessé de consommer du tabac, versus 11 % des patients des groupes placebo. Au bout d’un an, 23 % des patients des groupes
varénicline avaient cessé de fumer versus environ 7 % des groupes placebo (p < 0,001 pour les deux comparaisons).2 Mais la différence est logiquement moins nette versus substituts nicotiniques (patch). Une méta-analyse de huit essais randomisés totalisant 6 264 patients, comparant varénicline versus nicotine sous forme de dispositif transdermique. Au bout de six
mois, 24 % des patients des groupes varénicline avaient cessé de consommer du tabac versus 19 % des patients des groupes nicotine (p < 0,001).
Les résultats sont similaires quand l’analyse ne porte que sur les cinq essais réalisés en aveugle. ²

Nausées et troubles du sommeil
Le jugement sur les critères de sécurité est plutôt rassurant. De fait, la synthèse Cochrane n’a pas mis en évidence de risque accru de dépression ou d’idées suicidaires et la fréquence des effets indésirables neuropsychiques graves a été du même ordre entre les groupes varénicline et placebo. Aucune mort attribuée aux médicaments n’a été rapportée dans
les essais inclus dans la synthèse. Selon la méta-analyse Cochrane de vingtet- un essais randomisés varénicline versus placebo totalisant environ 8 500 patients, les effets indésirables cardiaques graves ont été de fréquence voisine sous varénicline et sous placebo.4 Dans une vaste cohorte suédoise d’environ huit millions de personnes, dont environ 70 000 personnes ont
pris de la varénicline, aucune association statistique n’a été mise en évidence entre la prise de varénicline et des actes criminels, attitudes suicidaires, infractions et accidents de la route, survenue de troubles psychiques.Cependant, chez les personnes déjà atteintes de troubles psychiques, la prise de varénicline a été associée à un risque accru d’anxiété (risque relatif [RR] 5 1,23). La tolérance n’est pas toujours au rendez-vous : nicotine et varénicline exposent principalement à des nausées, maux de tête, troubles du sommeil — insomnies, somnolences, rêves anormaux — et à des symptômes de sevrage à l’arrêt du médicament. Les nausées et les troubles du sommeil ont été plus fréquents dans les groupes varénicline que dans les groupes nicotine rapporte Prescrire.
Fort de ces données, Prescrire juge préférable de porter son premier choix sur les dispositifs transdermiques de nicotine : « il est préférable de renouveler les tentatives avec la nicotine, plutôt que de recourir à la varénicline, dont les effets indésirables graves sont rares, mais avérés ». Remarquons que Prescrire n’évoque pas dans son analyse la préférence des patients ni la prise en compte du vécu des échecs antérieurs.

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Nicolas Postel-Vinay, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Paris

InfoRespiration N°145- juin  2018

La FDA des États-Unis a approuvé le benralizumab qui n’est pas commercialisé en France, indique The Medical Letter On Drugs and Therapeutics.1 Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé sélectif pour le récepteur de l’interleukine-5 (IL-5), indiqué comme traitement d’entretien adjuvant de l’asthme sévère avec un phénotype éosinophilique chez les patients âgés de 12 ans ou plus. Aux États-Unis, le benralizumab est le troisième anticorps anti-IL-5 homologué dans cette indication.
L’efficacité du produit a notamment été jugée sur deux études randomisées de phase III en double aveugle et contrôlées par placebo, SIROCCO (48 semaines) et CALIMA (56 semaines). La dose adjuvante était de 30 mg de benralizumab SC toutes les quatre semaines ou toutes les quatre semaines pour les trois premières doses puis toutes les huit semaines chez des patients âgés de 12 à 75 ans présentant un asthme sévère non contrôlé et un nombre initial d’éosinophiles supérieur ou égal à 300 cellules par ml, qui recevaient un corticostéroïde inhalé à fortes doses et un bêta2-agoniste à longue durée d’action (BALA) avec ou sans médicament de fond additionnel. Dans les deux études, le benralizumab a significativement diminué
les taux annuels d’exacerbations de l’asthme et augmenté le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS). Il a aussi modestement amélioré les scores de symptômes d’asthme rapportés par les patients.

Une étude en double aveugle de 28 semaines (ZONDA) a évalué l’effet d’épargne des corticostéroïdes oraux du benralizumab chez 220 adultes souffrant d’un asthme éosinophilique sévère qui recevaient un corticostéroïde inhalé à haute dose plus un BALA avec ou sans autre médicament de fond, et qui prenaient un corticostéroïde oral depuis au moins six mois avant l’inclusion. À la semaine 28, la réduction médiane de la dose quotidienne de corticostéroïde oral — critère de jugement primaire — était significativement plus importante avec le benralizumab en comparaison du placebo 75 % pour les deux traitements de benralizumab vs 25 % pour le placebo. Concernant les effets indésirables, les études cliniques ont généralement rapporté des taux similaires pour le benralizumab et le placebo. Des réactions au point d’injection sont survenues chez 2,2 % des patients traités avec le benralizumab dans les études SIROCCO et CALIMA. Des réactions d’hypersensibilité, y compris des urticaires, des angio-oedèmes, des éruptions cutanées et des anaphylaxies, se sont produites rarement avec le benralizumab. Les patients doivent être en possession d’un autoinjecteur d’adrénaline et avoir été formés à s’en servir.
The Medical Letter On Drugs and Therapeutics souligne qu’il n’existe pas d’étude ayant comparé directement le benralizumab au mépolizumab et au reslizumab, d’autres anticorps anti-IL-5. Le benralizumab s’administre à peu près la moitié moins souvent que le mépolizumab et le reslizumab, mais la revue remarque que le prix de chaque dose est environ deux fois plus élevé, ce qui fait que les coûts élevés du traitement sont similaires pour les trois médicaments disponibles aux États-Unis

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Nicolas Postel-Vinay, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Paris

InfoRespiration N°145- juin  2018