Léo Grassion, Service de Pneumologie, CHU de Bordeaux (Hôpital Haut-Lévêque)
Cette analyse exploratoire des essais de phase III OBERON et TITANIA (NCT05158387) avait pour objectif d’évaluer l’effet du tozorakimab comparé au placebo sur le Mucus Plug Score (MPC) segmentaire chez des patients BPCO exacerbateurs
La dérégulation de la signalisation de l’IL-33 est responsable d’une inflammation chronique via la voie IL-33red–ST2, mais aussi de la dysfonction du mucus via la voie IL-33ox–EGFR au cours de la BPCO. Le tozorakimab, anticorps anti-IL-33 inhibant ces deux voies, cible ainsi directement ce second mécanisme. Celui-ci pourrait alors avoir un impact sur la présence de bouchon muqueux, dont la présence est associé à un risque accru d’exacerbation.
Cette analyse exploratoire des essais de phase III OBERON (NCT05166880) et TITANIA (NCT05158387), avait pour objectif d’évaluer l’effet du tozorakimab comparé au placebo sur le Mucus Plug Score (MPC) segmentaire (nombre de segments pulmonaires comportant au moins un bouchon muqueux, sur une échelle de 0 à 18) chez des patients BPCO exacerbateurs fréquents.
Une évaluation centralisée du score de bouchons muqueux en scanner
L’étude a inclus des fumeurs actifs ou sevrés atteints de BPCO, avec un antécédent d’exacerbations, recevant un traitement inhalé d’entretien stable de fond. Les critères d’inclusion imposaient un score CAT ≥ 10 et un score ≥ 2 pour chacun des items expectoration et toux. Les patients étaient inclus indépendamment de leur taux d’éosinophiles sanguins à l’inclusion, et recevaient soit un placebo sous-cutané toutes les 4 semaines, soit du tozorakimab 300 mg SC toutes les 4 semaines (Q4W) ou toutes les 8 semaines (Q8W), pendant 52 semaines. Le MPS segmentaire était mesuré par scanner thoracique à l’inclusion et à la semaine 52, avec une double lecture centralisée réalisée par des radiologues certifiés. La variation du MPS segmentaire entre l’inclusion et la semaine 52 sous tozorakimab 300 mg Q4W et Q8W versus placebo constituait un critère exploratoire.
Les bouchons muqueux marquent un phénotype de BPCO plus sévère
Parmi les participants disposant d’un MPS segmentaire valide à l’inclusion et à la semaine 52 (N = 704), 78,8 % (n = 555) présentaient au moins un bouchon muqueux à l’inclusion, contre 21,2 % (n = 149) sans bouchon muqueux. Les patients porteurs de bouchons muqueux présentaient un phénotype de BPCO cliniquement plus sévère : âge moyen plus élevé (67,9 versus 66,3 ans), obstruction bronchique sévère à très sévère (stades GOLD 3–4) plus fréquente (69,5 % versus 49,7 %), score de qualité de vie SGRQ plus élevé (53,7 versus 50,4), recours plus fréquent à une trithérapie inhalée de fond (90,3 % versus 83,2 %), VEMS pré-bronchodilatateur plus bas (40,6 % versus 48,0 % de la valeur théorique), taux d’éosinophiles sanguins médian plus élevé (196,2 versus 157,8 cellules/µL), et antécédent d’exacerbation sévère dans les 12 mois précédents plus fréquent (36,8 % versus 22,1 %).
Une réduction dose-dépendante des bouchons muqueux sous tozorakimab
Dans la population globale (N = 704, MPS segmentaire moyen à l’inclusion 4,4), le tozorakimab 300 mg Q4W a entrainé une réduction du MPS segmentaire de 1,08 point (–25,1 %) à la semaine 52, contre –0,12 point (–2,7 %) sous placebo (différence –0,96 [IC95 % –1,55 à –0,37] ; p = 0,0005). L’effet était moindre et non significatif sous Q8W (–0,68 point, –15,9 % ; différence versus placebo –0,56 [–1,24 à 0,09] ; p = 0,1544). Cette réduction dose-dépendante était observée aussi bien chez les anciens fumeurs que chez les fumeurs actifs , avec dans ce dernier groupe une légère augmentation du MPS sous placebo (+0,44 point, +8,8 %).
Une piste pour un bénéfice clinique dans une population à fort besoin médical
Selon les auteurs, le tozorakimab est le premier traitement biologique à démontrer une réduction du nombre de segments pulmonaires porteurs de bouchons muqueux par rapport au placebo, chez des anciens et des fumeurs actifs atteints de BPCO, inclus indépendamment de leur taux d’éosinophiles sanguins. Cette réduction des bouchons muqueux sous tozorakimab pourrait se traduire par des bénéfices cliniques chez ces patients à fort besoin médical non couvert, une hypothèse qui continuera d’être explorée et rapportée dans le cadre du programme de phase III LUNA.
D’après le poster de G. Washko et al., « Tozorakimab reduces the number of lung segments with mucus plugs in patients with COPD at high risk of exacerbations: integrated analysis of the replicate OBERON and TITANIA phase 3 studies » (poster PA2522), congrès de l’European Respiratory Society (ERS), Barcelone, Espagne, 5–9 septembre 2026.
