De nombreuses molécules sont en cours d’évaluation dans l’hypertension artérielle pulmonaire. Malgré des résultats décevant des essais de phase 2 actuels, ceux du sotatercept apportent une note d’espoir.
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) se caractérise par un remodelage vasculaire pulmonaire avec des lésions proliférantes au sein des petites artérioles pulmonaires. Les recommandations publiées en 2022 ont modifié la définition hémodynamique de l’hypertension pulmonaire 1. Elle est maintenant définie par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) au-delà de 20mmHg par cathétérisme cardiaque droit, au repos, en état stable. Cependant, les patients présentant une PAPm entre 20 et 25mmHg n’ont pas été inclus dans les études thérapeutiques historiques. Ainsi, leur réponse au traitement et leur pronostic ne sont pas connus et nécessitent la poursuite des études cliniques.
La prise en charge médicamenteuse repose actuellement sur trois voies d’action ciblant la dysfonction endothéliale à l’origine de la vasoconstriction et de la prolifération. Ces médicaments ont modifié drastiquement le pronostic des patients ces dernières décennies mais l’HTAP reste une maladie avec un pronostic sombre.
De nombreuses innovations thérapeutiques en cours d’évaluation…
Plusieurs essais cliniques de phase 3 ont été initiés. Certains concernent des adaptations de thérapeutiques déjà existantes : des formes inhalées sont en cours d’étude (stimulateurs de la guanylate cyclase, tréprostinil, vardénafil), ainsi qu’un agoniste sélectif des prostacyclines (ralinepag), ou encore un nouvel antagoniste des récepteurs de l’endothéline (macitentan)2,3.
En plus de ces médicaments existants, de nombreuses voies pathologiques sont décrites dans l’HTAP et les cibles thérapeutiques sont ainsi nombreuses (stress oxydant, inflammation, facteurs de croissance…). Cependant, l’immense majorité des études de phase 2 sont négatives en raison d’un manque d’efficacité (tocilizumab, ubeminex, terguride) ou de la tolérance (i.e., imatinib entraînant des hématomes sous-duraux).
… mais beaucoup d’études cliniques décevantes, pourquoi ?
- L’hypothèse physiopathologique peut ne pas être suffisamment solide. Les modèles animaux permettant de fonder cette hypothèse sont difficiles à étudier et ne reproduisent pas fidèlement toute la complexité de l’HTAP chez l’homme.
- Un effet plateau peut être observé sur les essais actuels en raison de l’inclusion de patients déjà sous bi- ou trithérapie.
- L’inclusion de patients ne répondant pas suffisamment aux traitements habituels peut entraîner un biais de sélection des patients ne répondant pas aux nouveaux traitements.
- Le critère de jugement principal, basé généralement sur le test de marche de six minutes ou les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), peut ne pas être optimal lorsque l’on cible le remodelage vasculaire pulmonaire.
La voie du BMPRII : une révolution !
Le sotatercept est une protéine de fusion capable de piéger et bloquer l’activité de l’activine et de restaurer la balance BMPR-II/activine. L’étude de phase 2 publiée en 2021 a montré une amélioration du critère de jugement principal (RVP) par une injection sous-cutanée toutes les 3 semaines avec un bon profil de tolérance (thrombopénie, télangiéctasies, augmentation du taux d’hémoglobine) 4. Malgré l’inclusion de patients déjà lourdement traités (plus de la moitié sous trithérapie), l’effet sur les RVP, le taux de BNP, la classe fonctionnelle NYHA et le test de marche de six minutes était significatif. Ces résultats ont été confirmés par l’étude de phase ouverte montrant que l’effet se poursuit pour les patients sous sotatercept. Les patients initialement sous placebo avaient une amélioration des précédents critères lorsqu’ils étaient placés sous sotatercept.
Enfin, l’étude PULSAR de phase 3 a confirmé ces résultats prometteurs en montrant une amélioration significative du critère de jugement principal (test de marche de six minutes) à 24 semaines, ainsi que des critères de jugements secondaires 5.
En conclusion
Des essais de phase 3 sont en cours pour de nouvelles approches ciblant les voies pathologiques bien connues dans l’HTAP. Concernant les nouvelles cibles thérapeutiques, la majorité des essais de phase 2 sont négatifs. Malgré cela, le sotatercept a montré et confirmé son intérêt dans le traitement des patients atteints d’HTAP. Des questions restent encore en suspens : Comment hiérarchiser ces traitements chez nos patients déjà traités ? Faut-il associer d’emblée ces traitements chez les patients les plus graves ou les ajouter progressivement selon la stratification du risque ? Les prochaines études cliniques devront y répondre.
Dr Simon Valentin, Département de Pneumologie, CHRU de Nancy
D’après le cours de perfectionnement « Innovations thérapeutiques dans l’hypertension pulmonaire en 2024 » présenté par David Montani (Le Kremlin-Bicêtre) – CP09 « Maladies Vasculaires Pulmonaires », du vendredi 26 janvier 2024
- Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618‑731. ↩
- Sitbon O, Cottin V, Canuet M, et al. Initial combination therapy of macitentan and tadalafil in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2020;56(3):2000673. ↩
- Torres F, Farber H, Ristic A, et al. Efficacy and safety of ralinepag, a novel oral IP agonist, in PAH patients on mono or dual background therapy Results from a Phase 2 randomized, parallel group, placebo-controlled trial. Eur Respir J. (Internet). 1 janv 2019; Disponible sur: https://erj.ersjournals.com/content/early/2019/07/08/13993003.01030-2019 ↩
- Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021;384(13):1204‑15. ↩
- Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478‑90. ↩
