Qu’a-t-on appris sur le dupilumab dans l’asthme sévère ?

Plusieurs communications ont présenté des données nouvelles sur le dupilumab, cependant toujours dans le cadre d’études cliniques et non en vie réelle. Elles ont traité des aspects cliniques, fonctionnels ou biologiques, avec des données à tous les âges de la vie. 

Vers l’obtention de la rémission clinique chez l’enfant sous dupilumab

La rémission clinique sous biothérapie est un sujet brûlant et les analyses post hoc de l’étude VOYAGE (NCT02948959) présentées à l’ERS ont permis d’en savoir plus sur son obtention chez l’enfant. Pour rappel, cette étude avait démontré l’efficacité du dupilumab sur la réduction du taux annualisé d’exacerbations sévères (Risque relatif (RR) réduit de 59,3%) chez les enfants asthmatiques modérés à sévères non contrôlés de 6 à 11 ans. La rémission clinique était définie par la présence de 3 critères :

• l’absence d’exacerbation et d’utilisation de la corticothérapie orale,
• la normalisation (z-score > -1,64) du rapport VEMS/CVF et du VEMS pré-bronchodilatation,
• un score ACQ-5 <0,75 (bon contrôle) ou < 1,5 (contrôle bon ou partiel).

Sous dupilumab, une proportion significativement plus importante d’enfants atteignait une rémission clinique (3 critères) à la 52^ème semaine avec critère ACQ-5 strict (<0,75) par comparaison au groupe placebo (41,9% versus 23,7%, p=0,0008). Cette différence était globalement conservée lorsqu’une rémission clinique avec ACQ-5<1,5 était considérée (45,8% vs 27,2%). De manière intéressante, la représentation des flux (alluvial plot) d’obtention des critères de rémission (0, 1, 2 et 3 critères) montrait que la majorité des enfants atteignait la rémission clinique « complète » (3 critères) dès la 12^ème semaine.

D’après la communication RCT3719 “Late Breaking Abstract – Clinical remission with dupilumab in children with uncontrolled, moderate-to-severe, type 2 asthma” présenté par Leonard Bacharier (Nashville, États Unis) et coll. Session Essais cliniques 356 « ALERT 2: Fighting the burden of asthma and respiratory symptoms » du lundi 9 septembre 2024.

L’étude VESTIGE nous aide-t-elle à y voir plus clair sur l’amélioration du VEMS sous dupilumab ?

Le(s) mécanisme(s) sous-tendant l’amélioration du VEMS sous dupilumab reste(nt) globalement méconnu(s). VESTIGE (NCT04400318) est une étude dont l’objectif principal est d’évaluer l’effet du dupilumab sur l’inflammation pulmonaire (% de participants avec une FeNO <25ppb) et les changements relatifs des volumes des voies aériennes par imagerie fonctionnelle respiratoire (% de changement de volume des voies aériennes à la CPT) à la 24^ème semaine.

Lors du congrés, les analyses du mucus par imagerie ont été rapportées. Elles montrent une réduction statistiquement significative des scores de mucus (-4,9 [0,8], p<0,001) et de leur volume (-0,11 [0,02] mL, p<0,001) des patients traités par dupilumab (n=72) comparé au groupe placebo (n=37) à la 24^ème semaine. À ce temps, 67,3% des patients sous dupilumab présentaient un score de mucus <4 (absence ou faible impact) contre 23,3% dans le groupe placebo. En plus de confirmer l’amélioration significative du VEMS sous dupilumab par rapport au placebo, il a été montré que cette amélioration était corrélée positivement avec celle du score de mucus (coefficient de Pearson à -0,61, p<0,001).

Concernant l’inflammation, les patients traités par dupilumab avaient une probabilité 9,8 fois plus importante d’avoir une FENO <25ppb (57% des patients) par rapport aux patients contrôles (11%).

Enfin, le traitement par dupilumab était associé à une fréquence plus importante d’obtention de la rémission clinique par comparaison avec le placebo (38,9% vs 18,9%, soit un OR à 2,83 ; IC95% ¹) à la 24^ème semaine. La rémission était définie ici par l’absence d’exacerbation sévère, l’absence d’utilisation de corticoïdes systémiques, un score ACQ-5<1,5 et un VEMS preBD ≥80% (ou amélioration de plus de 100mL).

Les résultats de l’étude, notamment concernant les volumes des voies aériennes en imagerie, seront probablement publiés dans les semaines qui suivent.

D’après :
La presentation orale OA3649 “Dupilumab reduces mucus plugging and volume: phase 4 VESTIGE trial” de Celeste Michala Porsbjerg (Copenhagen, Danemark), et coll. Session 345 “Recent advances in biological treatments for asthma and chronic obstructive pulmonary disease » du lundi 9 septembre 2024.
Le poster PA1202 “Dupilumab-treated patients with moderate-to-severe asthma are more likely to meet clinical remission criteria: results from the VESTIGE trial” presenté par Njira Lugogo (Durham, États Unis) et coll. Session de posters 133 “All the way to clinical remission of asthma » du Dimanche 8 septembre 2024.

Que faire de l’augmentation précoce des éosinophiles circulants chez les patients asthmatiques sévères traités par dupilumab ?

Ceux qui prescrivent le dupilumab ont probablement déjà été confrontés à l’augmentation des éosinophiles circulants lors de la première année de traitement et à la question suivante : que dois-je faire ? Les résultats de l’étude d’extension TRAVERSE et de l’étude QUEST apportent une réponse à cette question.

Les patients ont été catégorisés selon l’existence ou non d’un doublement (≥2X) des éosinophiles circulants à la quatrième semaine par rapport à l’état basal. Au terme des 52 semaines de l’étude QUEST, l’existence d’un doublement précoce des éosinophiles ne modifiait pas significativement l’efficacité du dupilumab sur la réduction des exacerbations ni sur l’amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur. Ces constatations étaient confirmées dans l’étude TRAVERSE jusqu’à la 96^ème semaine.

Enfin, ce doublement des éosinophiles n’était pas associé à un taux d’effet secondaire différent ni à un arrêt plus fréquent du dupilumab.

Si ces données sont rassurantes, il est important de rappeler que l’apparition de signes cliniques concomitants de l’hyper-éosinophilie doit être explorée rigoureusement (effet secondaire ? autre cause d’hyperéosinophilie ?) et faire l’objet, le cas échéant, d’une déclaration à la pharmacovigilance.

D’après la presentation orale OA2779 “ Impact of early transient increase in eosinophils in patients with moderate-to-severe asthma on the long-term efficacy of dupilumab in TRAVERSE” de Ian Douglas Pavord (Oxford (Oxfordshire), Royaume Uni) et coll. Session de presentations orales 265 “Airway diseases therapeutics: novel research studies » du lundi 9 septembre 2024.

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes