Dans la lutte contre les infections fongiques, il semble indispensable de disposer de nouvelles molécules compte tenu de la mortalité importante, des formes réfractaires et des résistances aux traitements antifongique habituellement prescrits (Itraconazole, Voriconazole, Esavuconazoel, Capsofungine..). Quid de cette nouvelle molécule ?
L’opelconazole (PC945) est agent antifongique triazolé de synthèse, développé pour administration par voie inhalée. Les études précliniques et de phase 1 ont montré que les concentrations pulmonaires étaient élevées avec une rétention pulmonaire prolongée mais un passage systémique minimal. L’opelconazole se lie sélectivement à la 14-alpha-stérol déméthylase dépendante du CYP450 et l’inhibe, empêchant ainsi la production d’ergostérol (constituant essentiel de la membrane cellulaire fongique) 1 , 2. Des case-report et petites séries semblaient présager d’une efficacité intéressante 3 , 4.
L’étude OPERA-T est une phase 3 de supériorité, randomisée (2 :1) contre placebo, ayant étudié la tolérance et l’efficacité du PC945 (opelconazole) en association avec d’autres antifongiques dans le traitement de l’aspergillose pulmonaire invasive réfractaire.
L’étude a été arrêtée prématurément du fait des résultats intermédiaires. Les analyses complètes et la publication sont en attente.
Les résultats intermédiaires ont montré un taux de réponse inférieur (26% vs 40%) et une mortalité supérieure (36,8 vs 28,6%) dans le bras opelconazole versus placebo.
Ce traitement prometteur associait une voie de dispensation facile, une pharmacocinétique/dynamique optimale mais semble échouer sur l’efficacité. Une conclusion définitive ne pourra être tirée qu’après publication des résultats mais le développement de cette molécule semble s’assombrir. Toutefois d’autres molécules sont en développement pour le traitement des infections fongiques invasives : rezafongine, fosmanogepix, olorofilm…
Rivière Frédéric, service de Pneumologie, oncologie thoracique et soins intensifs respiratoires, CHU Caen-Normandie, avenue Côte de Nacre, 14000 Caen
D’après la communication orale de Melissa Johnson. Session A92 (Fungal infections in pulmonary and care updates on epidemiology and management). Novel antifungal targets and agents advances in mechanism-driven therapy.
