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L’étude AETHER a testé la sécurité et l’efficacité de l’injection de cellules-souches mésenchymateuses chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Feu vert pour passer aux études de phase II ?

Après des résultats très encourageants chez l’animal, Glassberg, et al. ont présenté les résultats de l’étude AETHER, étude phase I, randomisée, contrôlée, en double aveugle contre placebo, testant la tolérance et la sécurité de l’injection intraveineuse de cellules-souches mésenchymateuses (CSM) chez 9 patients atteints de FPI. Les CSM n’exprimant pas le complexe majeur d’histocompatibilité de type 2, aucun traitement immunosuppresseur n’est nécessaire. Dans cette étude, les paramètres de sécurité associés à la mortalité étaient un déclin de la CVF ≥ 10 %, un déclin de la DLCO ≥ 15 % et un déclin de la distance du test de marche de 6 minutes ≥ 50 m. Sur les 60 semaines de suivi, 2 décès sont survenus, sans lien avec le traitement. Le traitement a été jugé bien toléré et sûr. Le déclin de la CVF était de moins de 5 %, la DLCO était totalement stable sur 1 an. Les études radiologiques chez ces patients sont toujours en cours d’analyse.

 

Ces résultats sont encourageants. Bien entendu, le message principal est la tolérance et la sécurité de ce traitement, on ne peut décemment pas extrapoler les résultats des EFR à partir de si peu de patients (n = 9 dont 2 décès). Nous attendons donc avec impatience les études de phase II puis peut-être de phase III…

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Stéphane Jouneau

D’après la communication de M Glassberg (Miami, États-Unis) Safety and tolerability of intravenous bone marrow-derived human mesenchymal stem cells for patients with idiopathic pulmonary fibrosis- The AETHER Study (NCT 2013700) Am J Respir Crit Care Med 2016, 193. A6433, session D15 : New therapies in ILD.

 

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L’oxygénothérapie haut débit (OHD) est maintenant largement utilisée en réanimation pour le traitement de l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique. Des appareils, comme l’AIRVO® (Fisher & Paykel HealthCare) permettant de délivrer l’OHD au domicile ou en dehors des services de réanimation sont actuellement déjà sur le marché sans qu’on sache clairement les positionner entre l’oxygénothérapie conventionnelle (SO) et la ventilation non invasive (VNI) chez les insuffisants respiratoires chroniques (IRC).

Des travaux antérieurs portant sur de très petits nombres de patients tendaient à montrer une bonne tolérance clinique ainsi que gazométrique puisque la capnie ne montait pas voire baissait dans certains cas.

Cette année, l’équipe de Nilius a montré dans un groupe de 15 BPCO hypercapniques en état stable une diminution significative de la fréquence respiratoire (18,9 ± 3,9/mn sous SO versus 16,3 ± 4,1/mn à 20 l/mn [p 0,0029] versus 15,3 ± 3,5/mn [p 0,0018] à 35 l/mn) avec une augmentation parallèle du temps expiratoire.

Une équipe italienne a fait les mêmes constatations sur une population comparable, en montrant en plus une diminution du travail diaphragmatique d’autant plus importante que le débit était important (débit à 20 puis 30 l/mn).

Ces travaux sont tous préliminaires et ne portent encore que sur de très petits nombres de patients ; il manque bien sûr l’évaluation de la tolérance et des effets à long terme de cette technique qui pourrait dans l’avenir, non seulement trouver une place dans l’arsenal thérapeutique des IRCO, mais aussi, au cours de leurs décompensations aiguës hypercapniques.

 

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Sandrine Pontier-Marchandise
Christophe Girault

Nilius, et al. Am J Resp Crit Care Med 2016 ; 193 : A5319
Pisani, et al. Am J Resp Crit Care Med 2016 ; 193 : A5318

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De nombreuses données récentes suggèrent une toxicité in vitro et in vivo de l’e-cigarette et de ses arômes sur les cellules épithéliales bronchiques, mais leur significativité clinique reste incertaine.

Les seuls cas rapportés chez l’homme concernaient jusqu’à présent une pneumonie lipidique, une pneumonie à éosinophiles et un passage en fibrillation auriculaire.

Deux autres cas de toxicité respiratoire attribuables à l’e-cigarette ont été présentés au cours de l’ATS 2016, constituant un signal inquiétant.

R.D. Mantilla (Roanake, États-Unis) rapporte le cas d’un homme de 27 ans. Après 7 mois de consommation croissante d’e-cigarettes au cours d’une tentative de sevrage tabagique, il est hospitalisé pour une toux fébrile associée à une dyspnée. Le scanner thoracique retrouve d’innombrables nodules centrolobulaires. L’évolution justifie une ventilation mécanique. Les biopsies transbronchiques retrouvent une pneumopathie organisée. Une fois le diagnostic de PO posé, un traitement corticoïde et le sevrage de l’e-cigarette ont permis une restitution ad integrum.

J.L. Long (Morgantown, États-Unis) reporte le cas d’un homme de 70 ans aux antécédents de néoplasie bronchopulmonaire et de BPCO. Après 4 semaines de consommation d’e-cigarettes, il est hospitalisé pour dyspnée rapidement progressive et hémoptysie. Le lavage bronchoalvéolaire met en évidence une hémorragie alvéolaire dont l’ensemble du bilan étiologique reste négatif. L’évolution est rapidement défavorable conduisant au décès.

Si l’imputabilité de l’e-cigarette est difficile à affirmer, ces cas cliniques associés aux récentes données expérimentales constitue un signal inquiétant concernant la sécurité d’utilisation de l’e-cigarette. Cela doit nous amener à nous interroger sur les messages que nous transmettons à nos patients quand 50 % des internes d’un hôpital tertiaire (New Brunswick, États-Unis) pensent qu’il n’y a pas de toxicité décrite et recommandent à leurs patients d’utiliser l’e-cigarette.

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Marjolaine Georges

D’après les communications Session D22 — Reducing harms of tobacco use — A6513-Vapor lung : bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (boop) in patient with e-cigarette use. ET A6494 — Internal medicine resident perceptions and knowledge regarding smoking cessation

Session A54 — Critical Care Case Reports : Acute hypoxemic respiratory failure/ARDS ­- A1862 : Diffuse Alveolar Hemorrhage Due to Electronic Cigarette Use

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Les dernières recommandations de l’ATS datent déjà de l’an 2000 pour ce qui concerne le diagnostic de la tuberculose et de 2003 pour ce qui est du traitement. Toujours en association avec le CDC et l’IDSA, l’ATS s’est donc lancée depuis deux ans dans l’élaboration de nouvelles recommandations présentées en avant-première lors de ce congrès. Morceaux choisis…

 

Quatre recommandations concernent le diagnostic de l’infection tuberculeuse latente (ITL) et seize le diagnostic de la tuberculose maladie. Parmi les principales nouveautés dans l’ITL, il sera désormais recommandé de réaliser un test de libération d’interféron gamma (IGRA) plutôt qu’une intradermoréaction (IDR) à la tuberculine chez les sujets âgés de plus de 5 ans à risque d’être infectés par Mycobacterium tuberculosis (par exemple, sujets contacts récemment exposés à un cas index, personnels d’un laboratoire de mycobactériologie, migrants provenant d’un pays où l’incidence de tuberculose est supérieure à 20 pour 100 000 habitants), ayant un risque faible à intermédiaire de progresser vers une tuberculose maladie et qui ont soit déjà été vaccinés par le BCG ou qui sont jugés comme peu fiables pour revenir à la consultation de lecture de l’IDR à 3 jours. En revanche, les données restent insuffisantes pour choisir entre l’IDR et les tests IGRA lorsque les individus sont à haut risque de progresser vers la tuberculose maladie (par exemple, patients immunodéprimés) tandis que l’IDR reste le test privilégié chez les enfants âgés de moins de 5 ans.

Pour diagnostiquer une tuberculose pulmonaire, outre le traditionnel examen systématique des expectorations, il est désormais suggéré (recommandation conditionnelle avec faible niveau de preuve) d’y associer systématiquement un test moléculaire d’amplification génique de type Xpert MTB/RIF et bien évidemment de réaliser une culture en milieu solide et liquide. Chez les individus déjà traités auparavant pour une tuberculose, ou nés dans un pays à incidence ≥ 20 pour 100 000 habitants ou à prévalence de multirésistance ≥ 2 %, ou ayant été en contact avec un patient atteint de tuberculose multirésistante, ou étant infecté par le VIH, il est recommandé de réaliser un test moléculaire rapide pour détecter une éventuelle résistance à la rifampicine et/ou à l’isoniazide. Lorsque l’examen des expectorations est négatif ou que les patients ne sont pas capables de produire un crachat correct, il est désormais suggéré d’avoir plutôt recours en première intention à l’induction des crachats plutôt qu’à la fibroscopie bronchique (recommandation conditionnelle avec faible niveau de preuve). Enfin, les corticoïdes ne sont plus recommandés en routine dans les péricardites tuberculeuses, contrairement à la méningite où ils restent de mise pendant les six premières semaines. Ces recommandations ont été approuvées dans leur version finale le 12 mai 2016 et seront publiées prochainement dans Clinical Infectious Diseases.

 

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François-Xavier Blanc

D’après les communications de DM Lewinsohn : Diagnosis of tuberculosis guidelines, et, P Nahid : Treatment of drug sensitive tuberculosis guidelines, au cours de la session [C92] ATS clinical practice guidelines : clinical practice on the cutting edge.

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Les infections liées aux virus respiratoires communautaires sont très fréquemment observées après transplantation pulmonaire. Elles sont potentiellement source d’une morbidité aiguë et sont aussi associées à la survenue de la dysfonction chronique du greffon. Néanmoins, le cas du virus grippal mis à part, ces infections ne font pas l’objet d’une attitude standardisée qu’il s’agisse des modalités diagnostiques ou de la prise en charge thérapeutique.

Une équipe française a mené une étude de pratique en envoyant de façon prospective par voie électronique un questionnaire à des centres de transplantation pulmonaire nord-européens de mai à novembre 2015. Le nombre de centres répondant au questionnaire a été de 21 soit 84 % des centres contactés (France n = 11, Grande Bretagne n = 4, Pays-Bas n = 2, Allemagne n = 1, Suède n = 1, Norvège n = 1, et Belgique n = 1). En l’absence de signes cliniques d’infection virale, un virus respiratoire est recherché de façon très hétérogène devant une baisse de VEMS (60 % des centres disent faire la détection « dans tous les cas », « dans la majorité des cas » ou « souvent »). Le type de prélèvement utilisé pour l’identification des virus est le LBA dans 24 % des centres, l’aspiration nasopharyngée dans 43 %, ou l’une ou l’autre de ces deux techniques dans 33 % des centres. La détection du virus est réalisée dans 76 % des centres par PCR multiplex, les autres techniques utilisées selon les centres étant la culture virale, l’immunofluorescence ou la PCR spécifique. Pour retenir le diagnostic d’infection virale respiratoire, les cliniciens se basent en général sur la présence de signes cliniques et sur l’isolement d’un virus mais le type de virus isolé influence le diagnostic, l’isolement d’un rhinovirus ou d’un bocavirus étant négligé dans certains centres. La décision d’initier un traitement antiviral dans le cas où on en dispose va varier beaucoup selon les centres en fonction de la sévérité des symptômes et du type de virus identifié. En cas de forme peu symptomatique, le traitement est mis en route dans environ 10 % des centres. Devant une forme plus sévère, la proportion de centres initiant un traitement va de 25 % en cas de métapneumovirus ou de virus parainfluenzae à 40 % en cas de VRS et d’adénovirus. Le type de traitement utilisé est le plus souvent la ribavirine sauf pour l’adenovirus traité par cidofovir dans trois centres. Les modalités d’administration de la ribavirine sont très variables selon les centres (voie IV, orale, nébulisée) de même que les doses, les durées, l’association éventuelle à une corticothérapie ou à des immunoglobulines.

Cette étude met donc en lumière la grande variabilité de prise en charge des infections virales respiratoires communautaires selon les centres. Il est impératif de mettre en route des études prospectives contrôlées pour sortir de cette confusion.

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Hervé Mal

D’après la communication de E Lhuillier dans la session C23 : Contemporary questions in lung transplantation ; Am J Respir Crit Care Med 2016 ; 191 : A4662

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Bien que le syndrome d’apnées obstructives au cours du sommeil (SAOS) soit associé à une comorbidité cardiovasculaire accrue, il est difficile, compte tenu des données hétérogènes de la littérature, de le considérer avec certitude comme un facteur de risque indépendant de mortalité.

Soixante-quinze mille patients porteurs d’un SAOS ont bénéficié de la mise en route d’un traitement par pression positive continue (PPC) entre 2012 et 2014 en Catalogne, et ont fait l’objet d’un suivi de 3,45 ± 2,62 ans au cours duquel ont été évaluées des données collectées par le système de santé Catalan prenant en compte le nombre et la durée d’hospitalisation, le nombre de visites médicales (généralistes et spécialistes) et la mortalité au cours de cette période d’étude. Une analyse de cluster a été utilisée sur ces données afin d’évaluer des différences de morbimortalité en fonction des différents groupes individualisés.

La population de patients inclus dans cette étude correspondait aux données générales habituelles rencontrées dans cette population (75 % d’hommes, d’âge moyen 63,2 ± 10,8 ans), et a présenté une mortalité de 5,5 % (4 132 patients). Il a été possible de retrouver sept principaux clusters : le plus important (59 941 patients, soit 80 % de la population étudiée) correspondait au pattern général de cette population, avec une mortalité de 3,17 % ; les deux clusters suivants (7 198 patients et 7 157 patients) présentaient une mortalité plus importante (respectivement 4,89 % et 19,6 %) avec un nombre accru de visites médicales, correspondant à une population intégrant une fréquence élevée de femmes et de sujets âgés ; un dernier groupe de quatre clusters représentait moins de 1 % de la population mais avec une mortalité de plus de 50 % correspondant à des patients traités de manière plus ancienne par PPC, d’âge généralement supérieur à 75 ans, et plus fréquemment hospitalisés.

Cette étude permet ainsi de révéler la grande hétérogénéité de mortalité au sein des patients SAOS traités par PPC représentant une donnée épidémiologique importante, et pouvant conduire à proposer des programmes thérapeutiques et de surveillance adaptés à ces différents types de cluster.

Résumé rédigé par JC Meurice (service de pneumologie, CHU de Poitiers), à partir de la communication de J Valls, et al. intitulée « Mortality patterns in a large series of patients with obstructive sleep apnea on treatment with continuous positive airway pressure. » A4327. Mini-Symposium B99 “The best of everything. Hot topics in Sleep”

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Résumé rédigé par Jean-Claude  Meurice (service de pneumologie, CHU de Poitiers), à partir de la communication de J Valls, et al. intitulée « Mortality patterns in a large series of patients with obstructive sleep apnea on treatment with continuous positive airway pressure. » A4327. Mini-Symposium B99 “The best of everything. Hot topics in Sleep”

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Si des données récentes mettent en évidence une toxicité de l’e-cigarette, elle reste nettement moins toxique que les cigarettes classiques. À ce titre, l’e-cigarette pourrait être un outil de sevrage intéressant chez les patients fumeurs en échec.

Les résultats d’une méta-analyse parue en 2016 (Kalkhoran S, Lancet Resp Med) ont été présentés au cours d’une session entièrement consacrée à l’e-cigarette.

Trente-huit études ont été incluses dont seulement deux sont des essais cliniques randomisés (Bullen C, 2013 et Hayek P, 2015). La chance de réussir son sevrage tabagique est 28 % plus faible chez les utilisateurs d’e-cigarettes (OR 0,72 [0,57-0,91]). Ce résultat n’est pas influencé par la volonté de sevrage du patient, du type d’e-cigarettes utilisé (concentration variable de nicotine), de la vérification objective de l’abstinence par des marqueurs biochimiques ou le design de l’étude (présence d’un groupe contrôle).

Les données sur l’efficacité thérapeutique de l’e-cigarette restent pauvres et leur surexploitation est probablement source de biais. Fumer est une compulsion et il est logique que les patients cherchent des solutions pour s’en sortir. Certaines études montrent que l’e-cigarette est susceptible d’aider certaines catégories de fumeur. Mais on ne sait pas encore comment les identifier et comment leur faire utiliser l’e-cigarette. L’avenir est probablement d’associer l’e-cigarette à une stratégie de sevrage classique, notamment médicamenteuse, l’utilisation de l’e-cigarette étant susceptible de compenser avantageusement la dépendance comportementale.

 

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Marjolaine Georges

D’après la communication de FT Leone. E-Cigarettes as a Smoking Cessation Tool. Session B82 « Seeing beyond the vapors : Current topics on electronic cigarette use ».

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La sarcoïdose est responsable d’une augmentation de la mortalité dans un sous-groupe de patients dont ceux présentant une atteinte cardiaque spécifique de la maladie. Si le dépistage systématique par l’interrogatoire et la réalisation d’un ECG est de pratique courante et facile à réaliser, la confirmation du diagnostic reste parfois difficile et le traitement à proposer mal codifié.

Le profil évolutif de la sarcoïdose repose classiquement sur le stade radiographique. L’effet exact du traitement anti-inflammatoire sur l’évolution fibrosante de la maladie, et donc sur la fonction à long terme de l’organe atteint est incertain. Au regard des complications liées au traitement, en particulier la corticothérapie, il apparaît maintenant important de définir plus précisément les groupes de patients les plus sévères.

Plusieurs équipes ont proposé une définition de ces groupes à risque, la présence d’une atteinte cardiaque ¹ ou d’une dysfonction ventriculaire gauche ²  sont des points discriminants pour classer les patients atteints de sarcoïdose

Dans la cohorte américaine GRADS en cours de constitution (364 patients inclus sur 400 prévus) ¹,  la prévalence de l’atteinte cardiaque est particulièrement élevée par rapport à celle rapportée dans la cohorte ACCESS (2,3 %), différence en partie liée au fait que la cohorte GRADS est constituée par des centres de références.

Quand il existe une suspicion d’atteinte cardiaque, l’IRM et le 18 FDG-TEP scanner permettent de trouver des anomalies morphologiques liées à la sarcoïdose. Cependant leur interprétation reste difficile et la corrélation entre ces deux examens n’est pas connue.

Kouranos a présenté ⁴ une série rétrospective de 110 patients pour lesquels le diagnostic de sarcoïdose cardiaque a été retenu après consensus. Tous les patients ont été évalués par les deux examens, 22,7 % des patients présentent une atteinte active sur l’IRM (STIR hypersignal T2), les lésions étant d’allure fibreuse pour les autres (prise de contraste tardive après injection de gadolinium). Une hyperfixation sur le TEP scanner est présente dans 56,4 % des cas. Une étude de la perfusion myocardique faite dans le même temps que le TEP scanner permettait d’identifier des lésions de fibrose myocardiques dans 76 % des cas. Tous les patients avec une atteinte active sur l’IRM ont une hyperfixation sur le18FDG-TEP. Chez 40,9 % des patients, une prise de contraste tardive en IRM, n’est pas associée à une hyperfixation du 18FDG-TEP. Pour un seul patient, une fixation myocardique sur le18FDG-TEP est associée à une IRM cardiaque normale. Enfin, dans la majorité des cas la localisation anatomique des anomalies constatées n’est pas concordante entre les deux examens.

Ces résultats suggèrent que ces examens apportent des informations différentes sur la persistance d’une activité de la maladie sans pour l’instant pouvoir réellement guider la prise en charge qui devra intégrer les éventuels antécédents de syncope, la présence d’une dysfonction VG, de troubles du rythme et/ou de la conduction.

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Diane Bouvry

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Les techniques endoscopiques de réduction de volume de l’emphysème se développent très rapidement et offrent une réelle alternative thérapeutique à certains patients porteurs d’emphysème sévère. Parmi elles, les valves endobronchiques sont supposées avoir l’avantage de pouvoir être retirées si besoin, contrairement aux spirales. Une équipe allemande a regardé si cela était vraiment le cas dans la vraie vie.

Dans cette étude rétrospective réalisée par questionnaire dans trois centres allemands entre octobre 2011 et juillet 2015, les auteurs ont noté que 212 patients ont bénéficié de la pose de valves endobronchiques et que 76 d’entre eux se sont vus les retirer en moyenne un an après leur mise en place — et non 74 comme mentionné dans le résumé soumis par les auteurs. Les principales raisons du retrait des valves étaient l’absence d’amélioration clinique (42 %), la survenue récurrente d’exacerbations ou de pneumonies (37 %) et la survenue de pneumothorax (16 %). Un sepsis était aussi noté dans 3 % des cas. Les valves ont pu être retirées par fibroscopie bronchique dans 83 % des cas tandis que la bronchoscopie rigide a dû être utilisée dans les 17 % restants. Sept jours après le retrait, les complications ont été les suivantes : 1 décès lié à un arrêt cardiaque sur pneumothorax survenu 48 heures après le retrait des valves, 24 exacerbations, 11 pneumonies post-procédure, 9 saignements légers constatés en endoscopie et 3 hyperinflations dynamiques progressives.

En se basant sur ces données, les auteurs de ce travail estiment que le retrait des valves endobronchiques est réellement réalisable sans problème majeur, ce qui en fait pour eux une thérapeutique réversible. Par mesure de prudence, et vu les complications constatées, ils conseillent néanmoins de surveiller les patients en hospitalisation durant les 24 premières heures suivant la procédure.

 

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François-Xavier Blanc

 

D’après la communication de R.H. Hübner, et al. Endoscopic lung volume réduction : can valves be safely removed ?, au cours de la session [D39] COPD : non-pharmacologic therapies.

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De nombreuses présentations ont souligné le rôle péjoratif des fibroblastes et des fibrocytes de l’environnement (stroma) tumoral lors du développement du cancer pulmonaire mais aussi dans la résistance aux traitements anti-angiogéniques et l’immunothérapie.

 

L’incidence forte (~1/10) du cancer pulmonaire chez les patients porteurs d’une fibrose pulmonaire idiopathique (IPD) et le recours commun à une thérapie ciblée, le nindetanib, ont déjà beaucoup attiré l’attention sur les mécanismes physiopathologiques partagées par les 2 maladies. Ainsi, les fibroblastes et les fibrocytes, par leurs médiateurs libérés dans le stroma tumoral mais aussi leur expression de marqueurs comme PD-L1, joueraient un rôle crucial dans la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et l’invasion tumorale lors de la cancérogénèse pulmonaire et pleurale, ainsi que dans la résistante aux anti-angiogéniques (bévacizumab et nindetanib) ou aux anti-PD-1/anti-PD-L1. Il est donc urgent de développer des études communes aux deux pathologies, d’incidence croissante avec le vieillissement de la population, qui permettraient de faire progresser leurs traitements parfois similaires, l’IPD étant considéré par certains comme un « cancer-like disease » !

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Arnaud Scherpereel

D’après la session ATS 2016 N°A72 : Mechanisms of lung cancer biology.

— N Kanaji, A Tadokoro, N Kita, et al. Fibronectin and hepatocyte growth factor produced from lung fibroblasts can increase in migration and invasion of malignant pleural mesothelioma cells. AJRCCM 2016 ; 193 : A2359.

— H Goto, A Mitsuhashi, A Saijo, et al. Fibrocytes mediate acquired resistance to anti-angiogenic therapy with bevacizumab in thoracic tumors. AJRCCM 2016 ; 193 : A2362.

— A Saijo, H Goto, A Mitsuhashi, et al. Bone Marrow-Derived Fibrocytes Maintain Stem Cell-Like Properties Of Lung Cancer. AJRCCM 2016 ; 193 : A2363.

— G Epstein Shochet, M Koslow, et al. Lung fibroblast soluble microenvironment affects response to nintedanib in lung epithelial cancer cells. AJRCCM 2016 ; 193 : A2371.

— JC Greenwell, JD Ritzenthaler, E Torres-Gonzalez, and J Roman. Role of aging, inflammation, and tissue remodeling in lung cancer progression. AJRCCM 2016 ; 193 : A2377.

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