Deux nouvelles molécules inhalées en développement dans le traitement des infections respiratoires virales et bactériennes
Deux nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) développés par la Société RespiVert faisaient l’objet de huit études : le RV1088 et le RV568.
Dans un modèle de souris exposée BALB/c à la fumée de cigarettes 14 jours avant l’infection par le virus influenzae (H3N1), puis traitée par placebo, RV1088 administré par voie inhalée, RV568 administré par voie inhalée, ou zanamivir, le traitement par ITK était associé à une diminution du titre viral à J3 de 79 % pour le RV1088, 83 % pour le RV568 (99 % pour le zanamivir). Dans un modèle de souris BALB/c infecté par le Virus Respiratoire Syncytial (VRS), puis non traité, traité par RV1088 inhalé, RV568 inhalé, ou par ribavirine par voie intrapéritonéale, le traitement par ITK était associé à une diminution du titre viral à J3 et à J5 respectivement de 77 % et 89 % pour le RV1088, 83 % et 67 % pour le RV568 (99 % et 99 % pour la ribavirine). Dans les deux modèles d’infection virale murine, il n’y avait pas de modification notable de la cellularité du lavage bronchioloalvéolaire par rapport au groupe contrôle. Dans un modèle in vitro de culture cellulaire primaire de cellules épithéliales bronchiques humaines infectées par le Rhinvirus (HRV16), le traitement par RV1088 à 100nM était associé à une diminution du titre viral de 2,69 log six heures après l’infection, une diminution de 1log de l’expression de l’ARNm de l’IL-8, une augmentation significative de l’ARNm des IFNbeta et lambda. Sur lignée de cellules épithéliales bronchiques humaines BEAS2B infectées par le Rhinovirus (HRV16), et traitées par RV1088 en pré- et postinfection. RV1088 inhibait la production d’IL-8 et l’expression d’ICAM-1. Sur lignée cellulaire Hela MRC5, le traitement par RV1088 inhibait la réplication virale de manière dose-dépendante, avec une diminution de 2,8log pour 1μg/ml. Une diminution du titre viral était également observée si le traitement par RV1088 était administré 60 heures après l’infection. Sur lignée de cellules épithéliales bronchiques humaines BEAS2B infectées par Hæmophilus influenzæ, la pré-incubation par RV1088 ou RV568 diminuait l’invasion cellulaire par H. influenzæ et la production d’IL-8 mesurée par ELISA dans le surnageant 4 heures après l’infection. La cible de ces molécules n’est pas l’agent infectieux, mais l’hôte et dans les études in vitro présentées la cellule épithéliale. Leur mode d’action n’est pas dévoilé par le laboratoire. Ces deux molécules semblent avoir un rôle immunomodulateur sur la réponse immunitaire innée. Deux essais cliniques étudiant RV568 se sont terminés récemment, l’un dans la rhinite allergique saisonnière, l’autre dans l’infection expérimentale à VRS du volontaire sain. Les résultats sont en attente. Il est probable que nous entendrons parler du développement clinique de ces molécules rapidement.
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Résumé rédigé par E. Catherinot d’après les communications de K. Ito, Londres, Royaume-Uni ; S. Langenbach, Parkville, Australie ; M. Contoli, Ferrara, Italie
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La « granulomatose asthmatique » : un nouveau phénotype d’asthme ou une entité à part entière ?
L’équipe de Sally Wenzel (Pittsburgh) a rapporté l’observation de 8 patients (7F/1H, âge moyen 61 ans) adressés pour asthme sévère. Tous présentaient, malgré une corticothérapie orale continue (> 10 mg/j) des sifflements, un taux de NO exhalé élevé, une éosinophilie circulante (> 500/mm3) et un trouble ventilatoire obstructif modéré prédominant sur les petites voies aériennes. La réversibilité du VEMS sous β2-mimétiques était documentée chez tous les patients, qui avaient tous également une diminution de la DLCO. Le scanner thoracique montrait un épaississement pariétal bronchique diffus chez tous les patients et un trappage gazeux chez la moitié. Aucune image interstitielle n’était observée. On retrouvait chez 44 % des sujets un antécédent de maladie auto-immune dans la famille, mais jamais chez les patients. De même, on ne retrouvait aucune exposition environnementale, aucune infection à Aspergillus. Tous les patients ont bénéficié d’une biopsie pulmonaire chirurgicale par vidéothoracoscopie. Celles-ci ont montré chez tous les patients la présence de granulomes mal formés non bronchocentriques, associés à un petit infiltrat lymphocytaire. On retrouvait également dans 100 % des cas une hyperplasie des cellules glandulaires, une hypertrophie du muscle lisse bronchique et un épaississement de la membrane basale, un infiltrat à éosinophiles, compatibles avec le diagnostic d’asthme. Sept des patients ont reçu des immunosuppresseurs avec succès, autorisant une diminution rapide et significative de la corticothérapie orale. Les auteurs proposent le terme de « granulomatose asthmatique » pour décrire ce tableau associant asthme, trouble ventilatoire obstructif prédominant sur les petites voies, résistance aux corticoïdes oraux, éosinophilie sanguine et présence de granulomes mal formés, sans aucune atteinte interstitielle. Cette entité nouvelle semble mélanger des éléments propres à l’asthme et des éléments évocateurs de pneumopathie d’hypersensibilité.
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Résumé rédigé par C. Taillé d’après la communication de A.S. Larkin, Pittsburgh, États-Unis
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L’utilisation de la ventilation non-invasive (VNI) est en nette augmentation dans le monde
Les premiers résultats de l’enquête multinationale conduite par A. Esteban dans près de 500 réanimations montrent que sur les 8 152 patients ayant fait l’objet d’une ventilation mécanique, 1 223 ont reçu de la VNI, soit 13 %. Il s’agit d’une augmentation significative comparée à la précédente enquête où le taux d’utilisation de la VNI était de 11 %.
Cette augmentation du taux d’utilisation concernait toutes les indications : œdème pulmonaire aigu cardiogénique (25 %), décompensation de BPCO (21 %), pneumonie (13 %), SDRA (6 %)…
Le taux d’échec global, définit par la nécessité d’intuber le patient, était en moyenne de 30 %, mais variait selon la cause de l’insuffisance respiratoire aiguë. Les facteurs prédictifs d’échec de la VNI étaient un âge élevé, la sévérité à l’admission et une pneumonie ou un SDRA comme facteur précipitant l’insuffisance respiratoire aiguë. En revanche et de façon surprenante, une ventilation à domicile était un facteur protecteur. Comme dans les précédentes enquêtes, la mortalité des patients en échec de la VNI était supérieure à celle des patients qui n’étaient pas intubés.
En conclusion, la VNI semble être adoptée de façon croissante dans le monde. Son succès nécessite de bien sélectionner les patients.
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Résumé rédigé par A. Demoule d’après la communication de A. Esteban, Madrid, Espagne
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Prévenir les exacerbations de fibrose : résultats encourageants du BIBF 1120
Les exacerbations aiguës (EA) de fibrose constituent un tournant évolutif majeur de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) avec un pronostic effroyable. Prévenir leur survenue est un des challenges de la prise en charge thérapeutique de la FPI.
Des études in vivo chez l’animal avaient suggéré que le BIBF 1120, un inhibiteur de 3 tyrosine kinases (PDGF/R, FGF/R, VEGF/R) permettait de limiter les lésions de fibrose. Les résultats complets de l’essai multicentrique de phase 2 TOMORROW devraient être énoncés demain. Mais, L. Richeldi (Italie) a présenté en avant-première un point intéressant des effets de cette molécule à savoir l’impact sur les EA.
Il s’agit d’une étude de la tolérance et de l’efficacité du BIBF 1120 administré par voie orale (50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg/ j) en double aveugle versus placebo pendant 12 mois. L’objectif primaire était le déclin de la CVF à 12 mois. Parmi les critères secondaires figuraient l’incidence des exacerbations aiguës (EA) de fibrose et la qualité de vie. Sur les 432 patients inclus, 428 avaient reçu un traitement avec 86 patients dans chaque bras « traitement » et 85 patients dans le bras « placebo ». Les groupes étaient comparables sur les paramètres démographiques (hommes 74,8 %, âge moyen 65,1 ans, CVF moyenne 81,3 %). L’incidence des EA était plus faible dans les groupes BIBF 1120 et, notamment, dans le bras 300 mg comparé au bras placebo (2,3 vs 13,8 % ; p < 0,05), avec un délai de survenue de l’EA plus long (p = 0,0054). Une amélioration de la qualité de vie était mesurée dans le groupe 300 mg avec baisse significative du score au questionnaire de Saint George (-0,66 vs 5,46 dans le bras placebo ; p < 0,01). Les arrêts prématurés du traitement étaient, cependant, plus fréquents dans le groupe 300 mg (37,6 %) suivi du bras placebo (28,2 %) alors que 16,3 % des patients arrêtaient le traitement dans le bras 200 mg. Ces résultats, bien qu’encourageants, ne concernent qu’un objectif secondaire de l’étude et méritent d’être confirmés par l’essai de phase 3 actuellement en cours. L’inclusion des patients FPI dans de tels protocoles thérapeutiques est bien sûr recommandée.
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Résumé rédigé par Y. Uzunhan d’après la communication de L. Richeldi et coll., Modena, Italie
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BPCO : impact de l’ethnie et du sexe sur la sévérité
À partir des 2 500 premiers patients inclus dans la cohorte américaine COPDGene®, MG Foreman s’est intéressée aux différences entre les BPCO sévères (VEMS < 50 % théo) d’apparition précoce (âge < 55 ans) et les BPCO sévères des sujets plus âgés (âge ≥ 65 ans). Parmi les BPCO sévères d’apparition précoce, on retrouvait significativement plus de femmes (66 % contre 43 % chez les plus âgés), plus d’afro-américains (36 % contre 11 %), plus de BPCO et de tabagisme chez les mères des patients : respectivement 23 % contre 12 % et 70 % contre 44 %. En analyse multivariée, le fait d’être une femme (OR = 3,1), d’être afro-américain (OR = 7,5) et d’avoir une mère atteinte de BPCO (OR = 4,7) étaient prédictifs d’une BPCO sévère d’apparition précoce dans cette cohorte.
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Résumé rédigé par S. Jouneau d’après la communication de M.G. Foreman, Atlanta, États-Unis
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Traiter l’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique sans ventilation !
Avec l’épidémie de grippe H1N1 de 2009, les techniques d’épuration du CO2 ont connu un regain d’intérêt non négligeable dans la prise en charge des formes les plus sévères d’insuffisance respiratoire aiguë (IRA), notamment avec le développement de l’ECMO (extra corporeal membrane oxygenation). Ces techniques tendent à se simplifier, et il pourrait être tentant de les appliquer à d’autres indications que le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).
Le dispositif Hémolung® (Alung, Technolologies, Inc.) a ainsi été appliqué à la prise en charge de l’IRA hypercapnique dans une étude prospective observationnelle. Il s’agit d’un cathéter veineux central à double lumière, implantable par voie jugulaire ou fémorale, autorisant de faibles débits sanguins (350-500 mL/mn) et permettant une importante épuration du CO2 (50 à 100 mL/mn). Dix-sept patients consentants en ont bénéficié, dont 9 pour exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) en échec de ventilation non invasive (VNI) et 7 pour difficultés de sevrage de la ventilation mécanique invasive. Le dispositif permettait de réduire significativement la PaCO2 moyenne de 83 mmHg à 70 puis à 60 mmHg en une et 12 heures respectivement, avec une normalisation en près de 48 heures. Parallèlement, les patients rapportaient une bonne tolérance du dispositif et une amélioration rapide de leur dyspnée. Ces résultats préliminaires, pour encourageants qu’ils soient, devront être confortés par des études de plus grande envergure. Surtout, ils ne doivent pas faire sous-estimer les risques de la mise en place d’un cathéter veineux central et la nécessité d’associer une anticoagulation efficace. Enfin, il faut se rappeler que ce dispositif relativement simple reste invasif, et qu’il s’agit avant tout d’un traitement symptomatique de la rétention de CO2 sans effet sur l’oxygénation.
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Résumé rédigé par C. Girault d’après la communication de N. Burki et coll. Gurgaon, Inde
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Les anticoagulants au secours de la ventilation mécanique !
La ventilation mécanique (VM) est susceptible d’engendrer ou d’aggraver des lésions pulmonaires inflammatoires, notamment par dépôts de fibrine, et ce d’autant plus qu’elle est prolongée. L’héparine pouvant réduire cette inflammation et ces dépôts de fibrine, il apparaît pertinent d’évaluer son intérêt pour améliorer la fonction pulmonaire.
Cela a constitué l’objectif d’une étude prospective randomisée menée en double-aveugle qui a comparé l’administration nébulisée d’héparine non fractionnée (HNF) à celle d’un placebo (sérum physiologique), à raison de 25 000 UI toutes les 4 ou 6 heures selon la taille, chez 50 patients (25 dans chaque groupe) susceptibles de bénéficier d’une VM invasive de plus de 48 heures. Le traitement était maintenu durant toute la période de VM jusqu’à un maximum de 14 jours après la randomisation, le critère de jugement principal étant représenté par le bénéfice observé sur le rapport PaO2/FiO2 moyen quotidien. Aucune différence n’était observée pour ce critère entre les deux groupes, mais l’HNF nébulisée permettait d’augmenter significativement le nombre de jours sans VM chez les survivants (22,6 ± 4 versus 18 ± 7,1 jours) soit une différence moyenne de 4,6 jours (IC 95 % : 0,9-8,3 ; p = 0,02). Aucune différence de durée de séjour ou de mortalité n’était observée entre les deux groupes. Le TCA augmentait sensiblement dans le groupe HNF (p = 0,02), traduisant un effet anticoagulant systémique de l’HNF nébulisée mais aucune différence d’événements indésirables (sécrétions hémorragiques, transfusions globulaires). Ces résultats cliniques particulièrement intéressants mériteront donc d’être confirmés rapidement sur une plus large population de patients.
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Résumé rédigé par C. Girault d’après la communication de B. Dixon et coll. Melbourne, Australie
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Chimioprophylaxie antituberculeuse : des résultats qui pourraient bien changer la donne
La prévention médicamenteuse recommandée depuis de nombreuses années – et plus que jamais – par l’OMS [1] pour réduire le risque de passage de la tuberculose infection à la tuberculose maladie reste très peu utilisée dans le monde, notamment, en raison des craintes liées au risque de mauvaise observance, d’induction de résistance, de problèmes de tolérance ou de durée de protection limitée dans le temps. Une grande partie des réticences liées à l’utilisation de cette prévention qui a, par ailleurs, largement fait ses preuves réside dans le fait que le traitement préconisé est long, classiquement de six à neuf mois (monothérapie par isoniazide). Si l’on veut accélérer le développement de la chimioprophylaxie antituberculeuse, il est donc probablement nécessaire de raccourcir cette durée de traitement. Lors de ce congrès de l’American Thoracic Society, T.R. Sterling a rapporté les résultats définitifs de l’essai multicentrique PREVENT TB financé par le CDC et qui a fait l’objet d’un communiqué de presse le 16 mai 2011 [2]. Réalisée très majoritairement aux États-Unis, pays à faible prévalence de tuberculose (3,8 cas pour 100 000 habitants en 2009), cette étude a duré neuf ans (inclusions débutées en juin 2001 ; suivi terminé en septembre 2010) et a inclus 8 053 participants dont 7 731 ont été analysés en intention de traiter modifiée. Seuls 3 % des participants étaient infectés par le VIH. Pour pouvoir être inclus, les sujets devaient, notamment, être âgés d’au moins 2 ans, avoir une IDR positive et aucune suspicion de tuberculose maladie. L’objectif principal de l’étude était de démontrer qu’un traitement « court » de trois mois n’était pas inférieur au traitement classique de neuf mois. Le traitement court consistait en une association d’isoniazide (15 à 25 mg/kg, sans dépasser 900 mg) et de rifapentine 900 mg (rifamycine à demi-vie longue synthétisée en 1965) administrées chacune en une seule prise supervisée par semaine tandis que le traitement classique ne comportait que de l’isoniazide (5 à 15 mg/kg sans dépasser 300 mg) administré de manière journalière sans supervision. Ainsi, les patients du bras court ont reçu 12 doses de traitement alors que ceux du bras long devaient ingérer 270 doses. Le résultat principal de l’étude est que 15 des 3 745 patients ayant reçu le traitement de neuf mois ont développé une tuberculose durant les 33 mois de suivi alors que seulement 7 des 3 986 patients du bras court ont développé une tuberculose, permettant de conclure à la non-infériorité du schéma thérapeutique de trois mois. Ce traitement court a, par ailleurs, été mieux suivi par les participants puisque 82 % l’ont terminé alors que seulement 69 % des patients ont terminé le traitement classique de neuf mois. La toxicité hépatique a été moins importante avec le traitement court (0,6 %) qu’avec le traitement classique (3,0 %) (p < 0,0001). Il en a été de même pour les autres effets indésirables liés ou non aux médicaments de l’étude. En revanche, 4,7 % des patients du bras court ont arrêté définitivement leur traitement en raison d’effets secondaires, ce qui était supérieur aux 3,6 % retrouvés dans le bras long (p = 0,004). Enfin, le nombre de décès a été comparable dans les deux bras : 31 (0,8 %) dans le bras court, vs 39 (1,0 %) dans le bras long (p = 0,22). T.R. Sterling a conclu sa communication orale en affirmant que le schéma de trois mois comportant une prise supervisée hebdomadaire d’isoniazide et de rifapentine constituait une réelle alternative au traitement classique de neuf mois avec prise quotidienne d’isoniazide. De nouvelles recommandations conjointes entre l’ATS, le CDC et l’IDSA devraient voir le jour dans un à deux ans pour prendre en compte ces nouvelles données particulièrement intéressantes. Les implications pratiques risquent d’être nombreuses dans les années à venir. L’importance de la supervision des prises médicamenteuses mérite d’être fortement soulignée ici. Il conviendra, enfin, de rester tout particulièrement vigilant quant au risque d’effets indésirables pouvant aboutir à un arrêt prématuré du traitement.
[1] 1. http://whqlibdoc.who.int/publicatio…
[2] 2. http://www.cdc.gov/nchhstp/newsroom…
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Résumé rédigé par F.X. Blanc d’après la communication de T.R. Sterling, Nashville, États-Unis
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Vers un dépistage systématique du cancer pulmonaire ?
Les résultats de l’essai NLST (National Lung Screening Trial) annoncés par le National Cancer Institute en novembre dernier font débat. Cet essai est le premier essai randomisé à comparer deux modalités de dépistage du cancer pulmonaire, soit par radiographie pulmonaire, soit par scanner thoracique à faible dose, réalisés une fois par an, trois ans de suite, avec un suivi de cinq ans minimum, sur une population cible à risque (fumeurs repentis ou actifs > 30 Pa, de 55 à 74 ans, exclusion des patients aux antécédents de cancer pulmonaire). Les nodules de plus de 4 mm faisaient l’objet d’un suivi et/ou d’investigations complémentaires. Plus de 50 000 patients ont été randomisés. L’objectif de l’essai, la mise en évidence d’une réduction de 20 % de la mortalité par cancer pulmonaire dans le bras « scanner » par rapport au bras « radio », a été atteint avant même la fin programmée du suivi (247 contre 309 décès/100 000 personnes-années,p = 0,004). Il s’agit donc du premier essai montrant de façon solide l’efficacité d’une politique de dépistage du cancer pulmonaire. Beaucoup de questions restent en suspens : quel est le rapport coût-efficacité d’une telle mesure étendue dans le temps ? Faut-il redéfinir et mieux préciser les patients « à risque » (patients BPCO) ? Quel est l’impact sur la santé d’un scanner annuel, même à faible dose ? Peut-on identifier de meilleurs critères de malignité des nodules détectés (utilisation des mesures volumétriques) ? Les résultats complets de l’étude, qui devraient paraître prochainement dans le New England Journal of Medicine, ceux du consortium d’études européennes en cours (notamment, l’étude NELSON) attendus pour l’année prochaine, ainsi que la création par l’International Association for Study on Lung Cancer d’une task force chargée d’émettre des recommandations sur l’application à large échelle du dépistage du cancer pulmonaire par scanner, devraient faire avancer ce débat.
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Résumé rédigé par A. Cortot d’après la communication de D.R. Aberle, MD, Los Angeles, États-Unis
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Macrolides au long cours : existe-t-il une place chez les patients BPCO ?
E Connett et coll. ont effectué une analyse post-hoc des données de l’étude prospective contrôlée randomisée azithromycine 250 mg par jour versus placebo. Les auteurs montrent que l’efficacité des macrolides à diminuer la fréquence des exacerbations dans la BPCO est essentiellement retrouvée chez les patients âgés de 65 ans et plus, de sévérité GOLD II et ex-fumeurs. La présence d’un traitement de fond par CSI, LABA et LAMA diminue l’intérêt du traitement par macrolides.
Attention ! Il est trop tôt pour extrapoler ces données à la pratique clinique. Les orateurs ont formellement mis en garde contre des prescriptions trop précoces puisque ces résultats sont issus d’une analyse post-hoc et nécessitent d’être contrôlés par des études construites pour évaluer ces critères, avec en particulier des effectifs adéquats
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Résumé rédigé par A. Cuvelier d’après la communication de J.E. Connett, Minneapolis.
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