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Le traitement de première intention de la sarcoïdose pulmonaire selon les dernières recommandations internationales reste la prednisone ¹ Cependant, les effets secondaires de la corticothérapie peuvent considérablement altérer la qualité de vie. Des alternatives sont donc nécessaires ! V. Kahlmann nous a présenté les résultats de PREDMETH (NCT04314193), comparant le méthotrexate à la prednisone en première intention chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire. Ce travail vient d’être accepté dans la prestigieuse revue du New England Journal of Medicine (NEJM)².

L’essai néerlandais PREDMETH est un essai ouvert, randomisé, multicentrique et de non-infériorité incluant des patients atteints de sarcoïdose pulmonaire (CVF<90% et/ou DLCO<70%) et n’ayant jamais été traités. Ils étaient randomisés en 2 bras : prednisone ou méthotrexate (1:1). Les traitements étaient administrés pendant 24 semaines. La dose initiale de prednisone était de 40mg/j avec une décroissance à 10mg/j à 4 mois, le méthotrexate était administré par voie orale à une dose initiale de 15mg/semaine majorée à 25mg/semaine à partir de 8 semaines. Le critère de jugement principal était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite à 24 semaines par rapport à l’inclusion.

Cent trente-huit patients ont été randomisés : la majorité était des hommes (73,7 %), et l’âge moyen était de 46,6 ans (± 11,9 ans). La CVF prédite initiale était de 79,8 % (±15,4) dans le groupe prednisone et de 74,8 % (±12,7) dans le groupe méthotrexate. L’amélioration maximale de la CVF était atteinte dès le premier mois dans le bras prednisone et à 24 semaines dans le bras méthotrexate. À 24 semaines, il n’y avait pas de différence significative de variation de la CVF entre les groupes : avec un gain de 6.7% [IC95% 4,5 ; 9,0] pour la prednisone et de 6.1% [IC 95% 3,7 ; 8,5] pour le méthotrexate.

Le nombre total d’effets indésirables ne différaient pas entre les deux groupes. Mais à 24 semaines, on relevait moins d’effets indésirables dans le groupe méthotrexate par rapport au groupe prednisone (104 contre 171) notamment en raison de la prise de poids persistante sous corticoïdes (+5kg en moyenne). Les effets indésirables les plus fréquemment relevés sous Prednisone étaient la prise de poids, l’insomnie, l’augmentation de l’appétit et les troubles de l’humeur. Sous Méthotrexate les effets indésirables étaient dominés par la nausée, la fatigue, les anomalies des tests hépatiques, les douleurs abdominales, les infections des voies respiratoires. Tout comme la CVF, les scores de qualité de vie général, respiratoire ou de fatigue, s’amélioraient plus rapidement sous corticoïdes que sous méthotrexate, mais à 24 semaines il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes.

Au total chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire, un traitement initial par méthotrexate s’est révélé non inférieur à la prednisone en ce qui concerne la variation du pourcentage de la CVF prédite entre l’inclusion et la 24e semaine. Les différences de profils d’effets secondaires et la rapidité de réponse entre le méthotrexate et la prednisone peuvent guider une décision thérapeutique partagée entre les soignants et les patients quant à l’approche de traitement la plus appropriée. On peut se demander si des doses moins élevées dans les deux traitements auraient pu être associées à moins d’effets indésirables et une efficacité similaire. Un autre point de vigilance encore non évalué dans cet essai est la comparaison des effets indésirables au long cours de ces deux traitements.

Florence Jeny, Service de pneumologie, hôpital Avicenne, AP-HP, 125 rue de Stalingrad 93000, INSERM UMR1272 Hypoxie et Poumon, USPN SMBH Bobigny

D’après la communication orale de V. Kahlmann, Methotrexate Versus Prednisone as First-line Treatment for Pulmonary Sarcoidosis: The PREDMETH Trial. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A1007 (Session A14)

Au milieu de toutes les analyses post-hoc des principaux essais cliniques ayant utilisé des biothérapies injectables dans l’asthme sévère, quelques données portant sur des toutes nouvelles molécules inhalées ou orales ont été présentées. Parmi elles, un inhibiteur pan-JAK administré par voie inhalée a retenu notre attention.

Cette molécule en cours de développement, le KN-002 ou frevecitinib, est capable d’inhiber JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Elle a été testée contre placebo dans une étude de phase 1b auprès de 23 patients adultes (17 sous frevecitinib inhalé 4 mg x 2/j et 6 sous placebo) atteints d’asthme modéré à sévère, non contrôlé malgré un traitement de fond inhalé stable depuis au moins 3 mois et ayant un VEMS supérieur à 50% de la valeur prédite avec une FeNO ≥ 30 ppb. Après 10 jours de traitement, les patients sous frevecitinib ont vu le contrôle de leur asthme s’améliorer, notamment s’ils avaient à l’inclusion un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 300/mm³ (70% d’amélioration significative du score ACQ-6 sous frevecitinib vs. 0% sous placebo dans ce sous-groupe). Il en a été de même avec le VEMS, amélioré globalement de 120 ml en 10 jours sous frevecitinib et même de 190 ml dans le sous-groupe de patients avec éosinophiles sanguins ≥ 300/mm³.

Même si ces résultats restent très préliminaires puisqu’il s’agit d’une étude exploratoire réalisée chez un faible nombre de patients, ils sont encourageants et montrent qu’il est probablement utile de s’intéresser à la voie de signalisation JAK/STAT dans l’asthme puisqu’elle est impliquée à la fois dans l’asthme éosinophilique et dans l’asthme non-éosinophilique. Une étude de phase 2b devrait débuter très prochainement aux Etats-Unis pour déterminer la dose optimale de frevecitinib, pour la tester ensuite sur des effectifs plus importants et enfin savoir si cette molécule aura un avenir dans le traitement de l’asthme ou si elle rejoindra le groupe plus nombreux des illusions perdues. L’histoire ne fait que commencer, donc…

François-Xavier Blanc, Université de Nantes, CHU de Nantes, l’institut du thorax, Hôpital G. et R. Laennec, Service de Pneumologie ; INSERM UMR 1087, CNRS UMR 6291, Nantes

D’après Singh D. et al. Inhaled frevecitinib reduces sputum eosinophils and improves FEV1 and ACQ-6 in subjects with moderate to severe asthma treated with ICS/LABA. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A3062.