Congrès

Les infections pulmonaires à Mycobacterium xenopi restent rares mais difficiles à traiter. Il n’existe pas de consensus sur leur traitement optimal et très peu de données sont disponibles sur le taux de négativation des cultures des expectorations. La France peut s’enorgueillir d’avoir mené à bien le premier essai clinique randomisé construit pour analyser le taux de négativation des cultures après 6 mois de traitement. Les résultats ont été présentés en avant-première et sont particulièrement intéressants.

L’essai clinique CaMoMy (PHRC 2010) comparait en ouvert un traitement associant rifampicine, éthambutol et soit clarithromycine, soit moxifloxacine chez 83 patients atteints de mycobactériose pulmonaire à M. xenopi. L’âge médian des participants inclus dans une trentaine de centres français était de 60 ans, avec 60 hommes et 90% de fumeurs. Plus de 87% de ces patients étaient atteints de maladie respiratoire chronique (75% de BPCO, 10% de bronchiectasies, 19% de séquelles post-tuberculeuses) et 39% étaient traités par corticoïdes inhalés. Ces patients étaient atteints d’une mycobactériose sévère puisque plus de 58% rapportaient une fatigue, 46% une perte de poids, 65% des excavations sur l’imagerie thoracique et une médiane de 3 prélèvements d’expectoration positifs en culture.

Le résultat principal de l’étude est d’avoir objectivé une négativation des cultures dans 93,2% des cas après 6 mois de traitement, sans différence entre les 2 bras (93,2% avec la clarithromycine vs. 82,1% avec la moxifloxacine, p=0,11 en intention de traiter). L’amélioration clinique à 6 mois était notable, avec seulement 19% de patients rapportant une anorexie (contre 28% à l’inclusion) et 34% de fatigue (contre 58,5% à l’inclusion). Globalement, seulement 1,2% des patients se sont aggravés à 6 mois, 34,9% se sont améliorés de manière significative et 63,9% sont restés stables. La tolérance a été comparable dans les 2 bras, avec 18,6% d’effets indésirables graves sous clarithromycine et 20% sous moxifloxacine (p=0,55). Seulement 3 patients sont passés de la clarithromycine à la moxifloxacine tandis que 4 autres sont passés de la moxifloxacine à la clarithromycine.

Cet essai clinique permet donc enfin de proposer un traitement reposant sur des données solides dans les mycobactérioses pulmonaires à Mycobacterium xenopi. D’après C. Andrejak (Amiens, France), il est désormais possible de débuter un traitement avec l’une des 2 molécules étudiées, en association avec rifampicine et éthambutol, et de passer de l’une à l’autre en cas de mauvaise tolérance. Un prochain essai clinique sur cette thématique va bientôt débuter en France pour tester l’intérêt éventuel d’ajouter à ce traitement de l’amikacine liposomale nébulisée (essai AkaPI, PHRC 2021). L’histoire n’est donc pas tout à fait finie…

François-Xavier Blanc, Université de Nantes ; CHU de Nantes, l’institut du thorax, Hôpital G. et R. Laennec, Service de Pneumologie ; INSERM UMR 1087, CNRS UMR 6291, Nantes, France

D’après la communication de C. Andrejak et al. M. xenopi pulmonary infection: a randomized clinical trial comparing rifampin + ethambutol + either clarithromycin or moxifloxacin: the Camomy study. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A2995.

En cas d’infection pulmonaire à mycobactérie atypique du complexe Mycobacterium avium (MAC) sensible aux macrolides et de forme non cavitaire (forme nodulo-bronchectasique), un traitement antibiotique intermittent (incluant un macrolide, préférentiellement l’azithromycine) administré trois fois par semaine est suggéré dans les recommandations internationales (ATS/ERS/ESCMID/IDSA) en vigueur. Ceci repose sur les données d’études de cohorte suggérant un profil de tolérance plus favorable qu’en cas d’administration quotidienne du traitement, faute jusqu’à ce jour de données issues d’un essai contrôlé randomisé comparant ces deux stratégies.

Au cours de ce congrès ont été rapportés les résultats d’un essai contrôlé randomisé, en ouvert, multicentrique japonais, visant à évaluer la tolérance, l’innocuité et l’efficacité d’un traitement antibiotique intermittent par rapport à un traitement quotidien chez des patients atteints d’infection pulmonaire à MAC de forme non cavitaire et naïfs de traitement. Dans le bras « traitement intermittent », les patients étaient assignés à recevoir trois fois par semaine de la clarithromycine (1 g/j), de la rifampicine (600 mg/j) et de l’éthambutol (25 mg/kg/j, maximum 1 g/j) tandis que dans le bras « traitement quotidien », ils devaient recevoir quotidiennement les mêmes molécules à des posologies relativement inférieures, respectivement de 800 mg/j, 450 mg/j et 15 mg/kg (maximum 750 mg/j). Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients nécessitant une modification initiale du schéma thérapeutique, les critères d’évaluation secondaires comportant les événements indésirables, la conversion des cultures d’expectoration, le délai de conversion des cultures, l’amélioration des lésions évaluées par scanner thoracique, l’amélioration de la qualité de vie liée à la santé et le développement d’une résistance à la clarithromycine. Parmi 141 participants initialement recrutés dans 21 centres entre mai 2019 et décembre 2021, 138 ont pu être analysés (bras « traitement intermittent », n = 70 ; bras « traitement quotidien », n = 68). La proportion de patients ayant nécessité une modification de traitement (réduction de posologie ou suspension d’au moins une molécule) était de 20 % (14/70) dans le bras «  traitement intermittent » et de 33,8% (23/68) dans le bras «  traitement quotidien », sans que cette différence soit significative (odds ratio ajusté 0,48, IC95% (0,22 à 1,05) ; p=0,065). Il n’y avait également pas de différence significative entre les 2 bras en termes de taux de conversion des cultures (70,3% versus 80,0% respectivement, p=0,533), de délai de conversion des cultures (28,0 vs 28,5 jours, p=0,891), d’amélioration des résultats du scanner thoracique (60,9% vs 71,0%, p=0,303), ou d’acquisition d’une résistance à la clarithromycine (1,4% vs  0%, p=1,000). La tolérance hépatique semblait meilleure en cas de traitement intermittent (élévation des ASAT : 16,9% vs 41,2% respectivement, p=0,003 ; élévation des ALAT : 18,3% vs 44,1%, p=0,002) sous réserve d’hyperbilirubinémies (11,3% vs 1,5%, p=0,039) et de dysgueusies (14,1% contre 1,5%, p = 0,011) plus fréquentes en cas de traitement intermittent, sans différence en termes de fréquence d’effets indésirables graves entre les 2 bras (8,5% vs 5,9% ; p=0.8). Concernant la qualité de vie, il n’a pas été observé de différence significative de variation du score du questionnaire respiratoire de St George’s mais une différence de variation de la composante physique du score SF-36 significativement plus favorable dans le groupe « traitement quotidien » (-2,5 vs 2,1 points ; p=0,012).

Finalement, le manque de puissance probable de l’étude et l’utilisation de la clarithromycine, et non de l’azithromycine suggérée dans les recommandations du fait d’un profil de tolérance et d’interaction médicamenteuse supposé plus favorable, n’a pas permis de démontrer la supériorité d’un traitement antibiotique administré de manière intermittente en cas d’infection pulmonaire à MAC de forme non cavitaire.

Frédéric Schlemmer, Antenne de Pneumologie, Réanimation médicale, GH Henri Mondor, IMRB INSERM U955 équipe GEIC2O, Université Paris Est Créteil, 94010 Créteil, France

D’après la communication de K. Fujita, Intermittent versus daily treatment for noncavitary nodular bronchiectatic Mycobacteria avium complex lung disease with rifampicin, ethambutol, and clarithromycin (iREC): an open-label, multicenter, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1035. (session A16)

Les infections pulmonaires à mycobactéries atypiques du complexe Mycobacterium avium (MAC), compliquant le plus souvent une pathologie pulmonaire chronique sous jacente (e.g. BPCO ou dilatation des bronches), peuvent être responsables de symptômes invalidants justifiant l’instauration d’un traitement dont l’efficacité reste inconstante. L’amikacine liposomale administrée par voie inhalée (ARIKAYCE^®) s’est avérée efficace pour améliorer le taux de rémission en cas de forme réfractaire au traitement antimycobactérien de première intention. Un essai randomisé contrôlé en double aveugle visant à évaluer l’intérêt de cette molécule chez des patients atteints d’infection respiratoire à MAC est actuellement en cours (ENCORE, NCT04677569) mais les résultats d’une étude préliminaire ont été rapportés lors de ce congrès.

L’étude ARISE (NCT04677543) avait comme objectif principal de démontrer la capacité de questionnaires (domaine respiratoire du score de qualité de vie de la bronchectasie (QOL-B RD) pour les symptômes respiratoires, score PROMIS-F pour l’évaluation de la fatigue) à évaluer l’efficacité de traitement sur les symptômes rattachables à une infection pulmonaire à MAC de forme non cavitaire. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer l’efficacité microbiologique du traitement et leur sécurité. Les participants recrutés étaient des sujets adultes atteints d’infection pulmonaire à MAC de forme non cavitaire, naïfs de tout traitement spécifique, randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une suspension pour inhalation de liposomes d’amikacine (bras ALIS) [590 mg] ou un placebo correspondant à des liposomes vides (bras comparateur), couplé dans les deux bras à une bithérapie orale par azithromycine (250 mg/j) et éthambutol (15 mg/kg/j) pendant 6 mois, suivi d’une surveillance sans traitement pendant 1 mois. Les critères d’évaluation principaux, un peu complexes, visaient à évaluer les capacités discriminatives des questionnaires proposés. Les critères secondaires d’évaluation comprenaient la proportion de patients ayant converti leurs cultures d’expectoration à 6 mois, le délai jusqu’à l’obtention de la conversion des cultures (définie par la négativité des cultures de 4 prélèvements d’expectoration obtenus lors de 2 visites consécutives), le délai jusqu’à la première culture négative et les données de sécurité. Les participants (bras ALIS, n = 48 ; bras comparateur, n = 51) avaient un âge médian de 69,0 ans (77,8 % de femmes, 80,8 % de race blanche). Il s’agissait d’un premier épisode d’infection pulmonaire à MAC dans 72,7 % des cas, à M. avium dans 32,3 % et à M. intracellulaire dans 43,4 % des cas. Les analyses transversales de fiabilité et de validité ont permis de démontrer la robustesse « psychométrique » des scores QOL-B RD et PROMIS-F pour évaluer l’évolution des symptômes et distinguer les patients améliorés ou non dans ce contexte spécifique. Concernant l’efficacité microbiologique, le taux de conversion des cultures à 6 mois était de 80,6 % dans le bras ALIS contre 63,9 % dans le bras comparateur. A 7 mois soit à 1 mois de l’arrêt du traitement, le taux de conversion des cultures était de 78,8 % dans le bras ALIS contre 47,1 % dans le bras comparateur (p=0,0010). Parmi les patients ayant converti leur culture à M6, la première culture négative définissant la conversion était obtenue à M1 pour 74,3 % des patients dans le bras ALIS contre 46,7 % dans le bras comparateur. La durée médiane (IQR) jusqu’à la première culture négative définissant la conversion de culture était de 1,0 (1,0-3,0) mois dans le bras ALIS et de 2,0 (1,0-5,0) mois dans le bras comparateur. Les événements indésirables non graves plus fréquents dans le groupe ALIS que dans le groupe comparateur étaient la dysphonie et la toux. Aucun événement indésirable grave lié à l’ALIS ni décès n’a été signalé.

On attend donc avec une certaine impatience les résultats de l’étude ENCORE (12 mois de traitement puis 3 mois de suivi) qui confirmera probablement ces données encourageantes.

Frédéric Schlemmer, Antenne de Pneumologie, Réanimation médicale, GH Henri Mondor, IMRB INSERM U955 équipe GEIC2O, Université Paris Est Créteil, 94010 Créteil, France

D’après la communication de C. L. Daley, A Randomized, Double-blind trial of amikacin liposome inhalation suspension in adults with newly diagnosed or recurrent Mycobacterium avium complex lung disease to validate Patient-reported outcome instruments and assess microbiological outcomes of treatment: The ARISE Study. Sessions A16 et B13. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1032 et A1033.