La meilleure compréhension de la voie du TGF-ß impliquée dans la prolifération vasculaire pulmonaire est à l’origine de récents essais thérapeutiques menés dans l’HTAP. La voie du TGF-ß comporte 2 voies de signalisation assurant l’homéostasie entre anti-prolifération (médiée par le récepteur BMPR2) et prolifération (médiée par le récepteur de l’activine). Cette voie de signalisation est ciblée par le sotatercept, une protéine de fusion qui piège les activines et les GDF, des ligands du récepteur de l’activine, agissant ainsi comme un inhibiteur de la signalisation de l’activine. Les premières données d’efficacité de cette molécule dans l’HTAP étaient très encourageantes (étude PULSAR publiée dans le NEJM en 2021). L’étude de phase III STELLAR a été publiée au mois de mars dans le NEJM et présentée à l’ATS par M. Hoeper, Hanovre (Allemagne). De plus, C. Guignabert, Le Kremlin-Bicêtre (France) a présenté un travail s’intéressant aux biomarqueurs circulants de la voie de l’activine.
STELLAR est un essai multicentrique de phase 3 en double aveugle dans lequel des patients souffrant d’HTAP, préalablement traités, ont été randomisés avec un rapport 1:1 pour recevoir du sotatercept sous-cutané (dose initiale, 0,3 mg par kilogramme de poids corporel ; dose cible, 0,7 mg par kilogramme) ou un placebo toutes les 3 semaines. Le critère d’évaluation principal était le changement de la distance parcourue lors du test de marche de six minutes à 24 semaines. Neuf critères d’évaluation secondaires ont également été testés hiérarchiquement, parmi lesquels la modification des résistances vasculaires pulmonaires et du NT-proBNP, l’amélioration de la classe fonctionnelle, le délai avant le décès ou l’aggravation clinique, ou encore les scores de risque de mortalité. Au total, 163 patients ont reçu le sotatercept et 160 le placebo. La variation médiane de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale à 24 semaines était de 34m dans le groupe sotatercept contre 1m dans le groupe placebo. Les 8 premiers critères d’évaluation secondaires ont été significativement améliorés avec le sotatercept par rapport au placebo. Seul le score évaluant les impacts cognitifs et émotionnels (PAH-SYMPACT) n’était pas significativement différent entre les 2 bras. Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec le sotatercept qu’avec le placebo comprenaient les épistaxis, les vertiges, les télangiectasies, l’augmentation du taux d’hémoglobine, la thrombocytopénie et l’augmentation de la pression artérielle.
En conclusion, l’essai de phase III évaluant le sotatercept chez les patients souffrant d’HTAP déjà prétraités, était positif (amélioration plus importante de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes que dans le bras placebo).
Le travail présenté par C. Guignabert a révélé que les niveaux sériques d’activine A et de follistatine 3 (FSTL3), un inhibiteur de la voie de l’activine, peuvent servir de biomarqueurs pour prédire la progression de l’HTAP. Des dosages sériques des biomarqueurs de la voie de l’activine ont été réalisés à la fois au diagnostic et 3 à 4 mois après le début du traitement de l’HTAP. Les niveaux sériques élevés d’activine A et de FSTL3 étaient associés à la survenue d’un évènement (décès ou transplantation pulmonaire) dans un modèle ajusté pour l’âge et le sexe. De plus, ces 2 biomarqueurs étaient plus puissants pour prédire la survie sans transplantation que les facteurs habituellement utilisés (classe fonctionnelle NYHA, distance parcourue au test de marche de 6 minutes et NT-proBNP).
Ces deux études s’intéressant à la voie du TGF-ß offrent donc de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP, et laissent entrevoir le développement de la médecine personnalisée dans l’HTAP.
Athénaïs Boucly, Service de Pneumologie et de Soins Intensifs Thoraciques, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78, rue du Général Leclerc, Le Kremlin Bicêtre
D’après les communications de :
Hoeper M. et al: Phase 3 Trial of Sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension (session A84)
Guignabert C. et al: Associations between serum Activin A and Follistatine-Like 3 levels and outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A3797 (session B60)
Références :
Hoeper M. et al. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
Guignabert C. et al. Circulation. 2023 (online ahead of print)
