La guanylate cyclase soluble (GCs) est une enzyme clé de la voie du monoxyde d’azote, impliquée dans la régulation du tonus vasculaire pulmonaire via la production de GMP cyclique (GMPc), un médiateur de vasodilatation et d’inhibition du remodelage vasculaire. Dans l’hypertension pulmonaire (HTP), l’altération de cette voie signalisation contribue à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et au remodelage vasculaire, justifiant le développement d’agents ciblant directement la sGC. Le mosliciguat, un activateur de la GCs administré par voie inhalée, offre une stratégie innovante visant à stimuler directement la production de GMPc, indépendamment de la production de NO.
L’essai de phase 1b ATMOS, multicentrique, ouvert, a évalué l’effet d’une dose unique de mosliciguat inhalé (pendant 6 minutes) chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire ou d’HTP thromboembolique chronique naïfs de traitement spécifique. Cinq doses croissantes (de 0,24 mg à 4 mg) ont été testées. Trente-huit patients ont été inclus. Afin d’évaluer précisément l’évolution des paramètres hémodynamiques en réponse au traitement, les mesures par cathétérisme cardiaque droit ont été réalisées à intervalles réguliers pendant les trois heures suivant l’administration du mosliciguat. Une réduction significative et dose-dépendante des résistances vasculaires pulmonaires (jusqu’à -38 % à la dose maximale) a été observée, avec un effet persistant pendant trois heures suivant l’inhalation. On notait également une augmentation du débit cardiaque d’environ 25 % (soit environ +1 L/min) et une élévation prolongée du taux plasmatique de GMPc pendant 24 heures, soutenant un schéma potentiel d’administration quotidienne. Le médicament a été bien toléré, sans effet indésirable systémique cliniquement significatif. Les effets secondaires les plus fréquents étaient bénins : céphalées (8 %), désaturation légère et fatigue.
Ces résultats soutiennent la poursuite du développement clinique du mosliciguat, qui fait actuellement l’objet d’un essai de phase 2 mondial (PHOCUS, NCT06635850) chez des patients atteints d’HTP associée à une pneumopathie interstitielle diffuse.
Athénaïs Boucly, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78, rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre
D’après la communication de Ghofrani H.A. ATMOS, A proof-of-concept trial of inhaled mosliciguat, a first-in-class soluble guanylate cyclase activator. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4978 (Session B96)
