bpco

En l’absence de traitement curatif de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment lorsqu’elle est associée à une destruction des parois alvéolaires, l’emphysème, l’évolution de la pathologie est marquée par un déclin de la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et une majoration progressive des symptômes respiratoires. La régénération alvéolaire par greffe autologue de cellules progénitrices p63+ pourrait être une piste intéressante

Les cellules progénitrices p63+, mises en évidence en 2011 par Kumar et al ¹dans un modèle murin d’infection grippale, sont retrouvées au niveau de l’épithélium bronchiolaire distal et peuvent contribuer à la réparation alvéolaire après une agression. Le déficit en cellule progénitrice p63+ fonctionnelle est étroitement lié à la réduction du volume expiré maximal par seconde (VEMS) et de la DLCO chez les patients atteints de BPCO. Cependant, des cellules progénitrices p63+ saines peuvent être retrouvées dans les échantillons bronchoscopiques des patients atteints de BPCO de stade IV (².

Une étude chinoise de phase 1 ³, s’est intéressée à la faisabilité de la greffe autologue de cellules progénitrices p63+ chez des patients atteints de BPCO de stade GOLD II à IV, âgés de 40 à 75 ans ayant une DLCO inférieure à 80%. Vingt patients ont été inclus entre juillet 2018 et décembre 2022 puis répartis dans deux groupes : le groupe contrôle avec soins standards habituels (n=3 patients) et le groupe intervention (n=17 patients). Dans ce dernier, les patients avaient une fibroscopie bronchique avec un brossage au niveau des bronches segmentaires et sous segmentaires afin de recueillir des cellules progénitrices p63+ à partir de la couche basale de l’épithélium. Les cultivées pendant 3 à 5 semaines puis greffées lors d’une nouvelle fibroscopie. Deux millilitres de suspension cellulaire contenant 0,7 à 5,2 x 10^6 cellules par kilogramme de poids corporel étaient déposées dans 20 segments pulmonaires. Les patients devaient maintenir une position verticale et éviter de tousser dans les 2 heures suivant la procédure. L’absence de potentiel tumorigène des cellules greffées a été confirmée par une analyse caryotypique.

Aucun événement indésirable grave n’a été observé dans les deux groupes. Une amélioration significative de la DLCO a été mise en évidence dans le groupe intervention à 24 semaines (+18,2% versus -17,4%, p= 0,008) ainsi qu’une amélioration significative de plus de 30 mètres de la distance de marche en 6 minutes (66,7% des patients du groupe intervention versus aucun dans le groupe contrôle, p=0,036). Des analyses scanographiques pré et post greffe suggèrent une légère amélioration des lésions emphysémateuses. Ainsi, dans cette étude de phase 1, la greffe autologue de cellules progénitrices p63+ semble être sûre et bien tolérée. Un essai de phase 2 est actuellement en cours (CXCL2100091) dans la BPCO ainsi qu’un essai de phase I/II dans la fibrose pulmonaire idiopathique.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac

D’après le poster de Zhang T et al. Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy: an open-label, controlled, first-in-human trial. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1221. (session A27)

Les études de phase 3 METREX et METREO ¹ se sont intéressées au mépolizumab chez des patients atteints de BPCO avec au moins 2 exacerbations l’année passée malgré une triple thérapie inhalée. Dans METREX, il n’existait pas de critère d’inclusion basé sur l’éosinophilie sanguine. Dans METRO, seuls les patients éosinophiliques, définis par une éosinophilie sanguine supérieure à 150 cellules/µL à l’inclusion ou supérieure à 300 cellules/µL l’année passée, étaient inclus. Les résultats de ces deux essais étaient négatifs mais une analyse post hoc incluant les patients éosinophiIiques donnait des résultats encourageants ².

L’emphysème et la bronchite chronique sont deux entités fréquemment associées à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Dans une analyse post hoc de METREX et METREO, les auteurs se sont intéressés à l’efficacité du mépolizumab 100 mg / 4 semaines sur la réduction du taux annuel d’exacerbations modérées à sévères selon la présence d’une bronchite chronique ou d’emphysème dans la population de patients éosinophiliques. La définition de la bronchite chronique reposait sur le questionnaire de Saint Georges (SGRQ) où les patients devaient avoir déclaré une toux ou des expectorations « la plupart des jours de la semaine » ou « plusieurs jours dans la semaine ». Les résultats montraient une réduction significative des exacerbations modérées à sévères de 24% (rate ratio (RR) 0,76 ; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,62 à 0,92) en présence d’une bronchite chronique. En revanche, il n’existait pas de bénéfice significatif du mépolizumab dans le groupe de patient ayant un emphysème sans bronchite chronique associée (RR 0,92 ; IC95% 0,75 à 1,13). Une tendance à la réduction des exacerbations dans la population de patients ayant une éosinophilie sanguine supérieure à 300 cellules/µL était mise en évidence dans ces deux populations, sans atteindre le seuil de significativité. De même, les résultats concernant les exacerbations hospitalisées, la qualité de vie selon le SGRQ et le score de symptôme COPD Assessment Test n’étaient pas significatifs.

Au total, la sous population de patients présentant des symptômes de bronchite chronique semble tirer un bénéfice du mépolizumab 100mg / 4 semaines. Un essai de phase 3 est actuellement en cours, MATINEE (NCT04133909), dont les résultats sont attendus fin 2024.

Marina Gueçamburu , Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac

D’après la communication de F.C Sciurba (Pittsburgh, Etats-Unis) : Efficacy ofMepolizumab in patients with chronic obstructive pulmonary disease with or without chronic bronchitis. Post hoc analysis of the METREX and METREO phase 3 trials (session C15)

Depuis les années 1980, l’oxygénothérapie est un traitement validé chez les patients hypoxémiques souffrant de BPCO car il est susceptible d’améliorer leur pronostic, en fonction notamment de leur observance. Toutefois, la mise en place de l’oxygénothérapie est un bouleversement pour les patients et une utilisation insuffisante est une problématique fréquente. L’impact de l’oxygénothérapie sur la qualité de vie semble un point critique et des interventions dédiées pourraient être bénéfiques. Les résultats de l’étude PELICAN (Peer-Led O2 InfoLine for Patients and Caregivers), publiée en 2023, ont été présentés par A. Holland dans une session consacrée aux pistes d’optimisation de l’oxygénothérapie à domicile ¹.

Cette étude inclut 444 patients souffrant de BPCO (âge moyen : 66,8 ans, 68% de femmes, 2,7 l/min d’oxygène au repos en moyenne, 32% sont équipés d’un concentrateur portable) placés sous oxygénothérapie au domicile 24h/24. Ils sont randomisés en trois bras : 1/ le groupe contrôle reçoit un document explicatif à l’inclusion, 2/ le groupe « réaction » reçoit le même document et peut contacter une hot-line en cas de besoin et 3/ le groupe « pro-action » reçoit le même document puis bénéficie, en petit groupe (7 patients et 3 aidants) de séances d’éducation thérapeutique en distanciel, associées à 2 autres supports d’information écrits. Les informations délivrées portent sur 1/ les dispositifs de délivrance, 2/ les objectifs et les bénéfices attendus, 3/ l’activité physique et la dyspnée ainsi que 4/ l’organisation des soins. Une séance est réalisée approximativement tous les 10 jours. L’observance est examinée 60 jours après l’inclusion chez 325 participants (73%, patients n’ayant pas une oxygénothérapie fonctionnelle au domicile ou n’ayant pas suivi toutes les séances d’éducation thérapeutique). L’adhérence au traitement n’est pas significativement différente dans les 3 groupes (74% des patients utilisent l’oxygénothérapie plus de 18 heures par jour dans le groupe contrôle versus   84% dans le groupe « réaction » versus 70% dans le groupe « pro-action »). L’analyse multivariée donne le même résultat. En revanche, de façon intéressante, on observe les patients du groupe « pro-action » une amélioration des symptômes dépressifs (avec une différence susceptible d’être ressentie cliniquement) et des perturbations du sommeil.

Ces résultats sont prometteurs. Une intervention pour soutenir les patients à la mise en place de l’oxygénothérapie au domicile est faisable à grande échelle. Il est possible que la diminution des symptômes dépressifs et des troubles du sommeil améliore la qualité de vie mais l’éducation formelle n’est peut-être pas la meilleure solution…

Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Centre de Référence Constitutif des Maladies Pulmonaires Rares de l’Adulte, CHU Dijon Bourgogne, 14 rue Paul Gaffarel, 21079 Dijon cedex

D’après la communication d’A. Holland. Quality of life for patients using supplemental oxygen (session C7).

Les alarmines, dont la thymic stromal lymphopoietin (TSLP), sont sécrétées par l’épithélium bronchique en réponse à une agression telle qu’une infection, le tabagisme, la pollution etc. Le tezepelumab, anticorps ciblant la TSLP, a montré un bénéfice dans l’asthme avec une réduction des exacerbations, des éosinophiles et un meilleur contrôle de la maladie ¹. Dans la BPCO, les résultats de l’essai de phase 2a COURSE étaient attendus avec impatience

Cette étude multicentrique incluait des patients atteints de BPCO, âgés de 40 à 80 ans avec un score de symptômes COPD Assessment Test (CAT) supérieur à 15 et au moins 2 exacerbations modérées à sévères l’année passée malgré un traitement par triple thérapie inhalée. Il n’existait pas de critère d’inclusion basé sur l’éosinophilie sanguine ou la présence d’une bronchite chronique, mais les inclusions étaient monitorées de sorte à avoir 40% de patients avec ≥ 3 exacerbations l’année passée, 30% avec au moins une exacerbation sévère, 40% avec une éosinophilie sanguine inférieure à 150 cellules/µL, 40% avec des éosinophiles entre 150 et 300 cellules/µL et 20% avec une éosinophilie sanguine supérieure à 300 cellules/µL. Les patients étaient randomisés en deux groupes : tezepelumab à la posologie de 420mg toutes les 4 semaines versus placebo. Le critère de jugement principal était le taux annuel d’exacerbations modérées à sévères. Des analyses en sous-groupe selon l’éosinophilie sanguine et le nombre d’exacerbations étaient prévues.

Parmi les 333 patients inclus, 56,5% étaient des hommes avec un âge moyen de 67,2 ± 7 ans. Soixante-huit pour cent étaient des anciens fumeurs et 55,6% des patients présentaient des symptômes de bronchite chronique. Le volume expiré maximal par seconde (VEMS) moyen était de 37,5 ± 12,9% et l’éosinophilie sanguine moyenne de 205 ± 148 cellules/µL.

Concernant le critère de jugement principal, le tezepelumab permettait une diminution du taux annuel d’exacerbations modérées à sévères de 17% (intervalle de confiance à 90% -6 à 36), sans atteindre le seuil de significativité (p=0,1042). Concernant les critères de jugement secondaires, le tezepelumab permettait une amélioration significative du VEMS pré bronchodilatateur (différence moyenne 0,055 ; IC95% 0,014 à 0,096), du score de qualité de vie de Saint George (différence moyenne -2,93 ; IC95% -6,23 à 0,36) et du score de symptômes CAT (différence moyenne -1,86 ; IC95% -3,31 à -0,40).

L’analyse en sous-groupe selon l’éosinophilie sanguine montrait que la réduction des exacerbations modérées à sévères était d’autant plus marquée que l’éosinophilie sanguine était élevée. Ainsi, les auteurs ont réalisé 2 analyses post-hoc. La première s’intéressait au rate ratio d’exacerbations en fonction de l’éosinophilie sanguine. Ce ratio diminuait avec l’augmentation des éosinophiles sanguins et il existait un point d’infléchissement de la courbe au seuil de 150 cellules/µL. La seconde, s’intéressait à la population de patients ayant une éosinophilie supérieure ou égale à 150 cellules/µL. Cette analyse montrait une réduction des exacerbations plus importante dans ce sous-groupe avec un effet d’autant plus marqué chez les patients âgés de 40 à 65 ans ou ceux ayant une fraction exhalée de monoxyde d’azote supérieure à 25 ppb, sous réserve de faibles effectifs.

Ainsi, même si le seuil de significativité n’est pas atteint en population globale, il existe une tendance à la diminution du taux annuel d’exacerbations modérées à sévères chez les patients atteints de BPCO traités par trithérapie inhalée. Les analyses en sous-groupe et post hoc suggèrent un bénéfice dans la population de patient avec une éosinophilie sanguine supérieure à 150 cellules/µL. Cette sous population pourrait être la population de choix pour les essais de phase III.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac , France

D’après :
• le poster discussion de Singh D et al. Tezepelumab in adults with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): efficacy and safety from the phase 2a COURSE study. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A2782. (session A101)
• la communication orale de Singh D (Manchester, UK) (session B13)

Les β-bloquants sont un des piliers de la prise en charge des cardiopathies ischémiques et des insuffisances cardiaques permettant une réduction de la morbi mortalité. Des études observationnelles non randomisées suggèrent que l’utilisation de β-bloquants β1 sélectifs peut être associée à une réduction du risque d’exacerbations de BPCO et de mortalité. Cependant, dans un essai récent, le metoprolol a montré une augmentation significative du risque d’exacerbations sévères chez les patients atteints de BPCO ¹

Ce jour, l’étude BICS ²s’intéressant à l’effet du bisoprolol (β-bloquant β1 sélectif) sur les exacerbations modérées à sévères de BPCO a été présentée. Il s’agit d’une étude multicentrique contrôlée, randomisée en double aveugle incluant des patients atteints de BPCO de plus de 40 ans avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) inférieur à 80%, un tabagisme supérieur à 10 paquets-années et au minimum 2 exacerbations modérées l’année passée. Les patients étaient randomisés en deux groupes : un groupe bisoprolol, débuté à la posologie de 1,25 mg par jour puis augmenté en fonction de la tolérance jusqu’à une dose maximale de 5 mg/j (n = 261), et un groupe placebo (n = 258).  Le critère de jugement principal était le nombre d’exacerbation de BPCO rapportées par le patient et traitées par des corticostéroïdes oraux, des antibiotiques ou les deux.

Parmi les 515 patients inclus, la majorité était des hommes (53%), l’âge moyen était de 68 ± 7,9 ans, le VEMS moyen était de 50,1% et 31% étaient des fumeurs actifs.  Le résultat principal était négatif avec 526 exacerbations dans le groupe bisoprolol (taux moyen d’exacerbations de 2,03/an), contre 513 exacerbations dans le groupe placebo (taux moyen d’exacerbations de 2,01/an, p = 0,72). Concernant les critères de jugement secondaires, une majoration de la dyspnée selon le Transition Dyspnea Index (différence moyenne -0,73 ; IC 95% -1,44 à -0,01 ; p=0,05) était mise en évidence sans qu’il y ait d’augmentation du score de symptôme COPD Assessment Test. De plus, il n’existait pas de différence en terme d’événements indésirables graves entre les deux groupes (37 dans le groupe bisoprolol (14,5 %) versus 36 dans le groupe placebo (14,3 %)).

Ainsi, dans cet essai, il n’existait pas de bénéfice d’un traitement par bisoprolol sur la réduction des exacerbations. Dans l’ensemble, le profil de sécurité du bisoprolol était rassurant, permettant l’utilisation de ce traitement en cas d’indication cardiovasculaire.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac, France

D’après la communication de Brian J.Lipworth (Dundree, UK), session A2