bpco

Triple thérapie dans la BPCO avec éosinophiles : comment doser les éosinophiles ?

Les recommandations GOLD recommandent l’ajout d’une corticothérapie inhalée aux LABA et LAMA, chez les patients exacerbateurs fréquents présentant une éosinophilie ≥ 100/mm3, mais ne précisent pas quel point de mesure utiliser. Or, le nombre d’éosinophiles dans le sang est sujet à variations. Les auteurs se sont attachés à déterminer quelle valeur semblait la plus adaptée.

L’étude ETHOS était une étude de phase 3 de 52 semaines chez des patients BPCO ayant présenté au moins 1 une exacerbation dans l’année précédente. Les sujets recevaient soit une association budésonide/formotérol/glucopyrronium, soit une association formotérol/glycopyrronium. Un dosage d’éosinophiles (PNE) était pratiqué au screening, à la randomisation, et aux semaines 4, 24 et 52. Les auteurs ont cherché à déterminer quelle valeur était la meilleure pour déterminer la nécessité d’introduire les corticoïdes inhalés : la valeur basale, maximale, médiane ou minimale. Les résultats ont été corrélés au nombre d’exacerbations.

Au total, 8508 patients ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. Parmi eux, 82,7% avaient un taux de PNE ≥ 100/mm3 ; 67,9% un taux entre 100 et 300 /mm3, et 14,7% un taux ≥ 300/mm3.

Les résultats suggèrent qu’un taux maximal unique de plus de 200-250 PNE/mm3 ou un taux médian ≥ 125-150 mm3 permet d’identifier les répondeurs aux CSI, mais que le taux minimal semble moins intéressant. Les analyses en sous-groupe ont permis de montrer que le paramètre le plus intéressant reste néanmoins le taux de PNE à l’inclusion ≥ 100 mm3.

Malgré les limites de cette étude (pas de suivi au-delà de 12 mois, analyse post-hoc avec utilisation de données post-randomisation uniquement, cette étude a le mérite de proposer un dosage simple en clinique pour décider ou non d’introduire un traitement par CSI.

Justine Frija-Masson, service de physiologie, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris


D’après le poster PA3625 “Late Breaking Abstract – Evaluating multiple eosinophil measurements when stepping up to ICS/LAMA/LABA triple therapy in patients with COPD: a post-hoc analysis of ETHOS” présenté par Dave Singh (Manchester, Royaume-Uni); Session 404 “Thematic poster : COPD clinical studies and exacerbation” du mardi 6 septembre 2022.

L’oxygénothérapie à haut débit à domicile réduit la récurrence des exacerbations de BPCO

Si l’oxygénothérapie à haut débit (OHD) est désormais fortement recommandée et largement utilisée en réanimation dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aigüe hypoxémique, sa place dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire hypercapnique, en phase aigüe, au cours des exacerbations comme à l’état stable, au domicile, reste à définir.

Plusieurs effets physiologiques de l’OHD pourraient contribuer à réduire le risque d’exacerbation aigüe de BPCO :

  1. le haut débit d’air rince le CO2 des voies aériennes supérieures, contribuant à une réduction de l’espace mort et de la ré-inhalation de CO2 ;
  2. l’augmentation du volume courant et la diminution de la fréquence respiratoire améliorent la ventilation alvéolaire et réduisent la commande ventilatoire, l’hyperinflation et le travail respiratoire ;
  3. l’utilisation bouche fermée génère une pression expiratoire positive (PEP) susceptible de contrebalancer la PEP intrinsèque, réduisant encore le travail respiratoire ;
  4. l’humidification et le réchauffement de l’air inspiré améliorent la clairance muco-ciliaire et la rhéologie des sécrétions bronchiques, facilitant leur expectoration.

Plusieurs travaux préliminaires ont suggéré que l’OHD au domicile pourrait améliorer les symptômes, notamment la dyspnée, la toux et les expectorations, réduire ou retarder les exacerbation aiguës de BPCO (EABPCO), voire améliorer les fonctions respiratoires chez les patients BPCO avec un phénotype exacerbateur.

OHD versus oxygénothérapie conventionnelle chez des patients BPCO exacerbateurs

L’étude de Nagata et coll. a inclus, dans 42 centres japonais, entre juin 2017 et octobre 2019, 99 patients (75,2 ± 6,7 ans, 88% d’hommes, IMC à 20,4 ± 3,6 kg/m2), porteurs d’une BPCO modérée à sévère (VEMS moyen à 660 ± 190 ml), hypoxémiques (sous O2 au domicile depuis plus d’un mois) et hypercapniques à l’état stable (PaCO2 à 50,5 ± 5,0 mmHg) 1. Les patients porteurs d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil n’étaient pas inclus. Ils devaient avoir présenté une EAPBCO modérée à sévère dans l’année précédente, en dehors des 4 dernières semaines précédant l’inclusion.

Les participants ont bénéficié pendant un an au domicile, soit d’une OHD, soit d’une oxygénothérapie conventionnelle (1,64 ± 1,00 L/min). Les patients étaient incités à utiliser l’OHD au moins 4h/24h, en privilégiant la nuit. Les paramètres recommandés étaient un débit de 30L/min et une température de 37°C. Il était nécessaire d’ajouter 1,53 ± 0,95 L/min d’O2 pour assurer une SpO2 entre 88% et 92%, cela correspondait au débit habituel pour une majorité des patients.

Avantage de l’OHD sur les EABPCO modérées à sévères

Le nombre d’EABPCO modérée à sévère s’est montré significativement plus faible dans le groupe OHD (1 exacerbation par patient par an versus 2,5, OR 2,85 (IC95% [1,48-5,47])). Le délai avant la première EABPCO est également prolongé. L’amélioration initiale de la dyspnée, de la qualité de vie, de la qualité du sommeil et des fonctions respiratoires n’est pas retrouvée à un an. L’OHD est bien supportée et la compliance est de 7,3 ± 3,0 h/24h.

Un des éléments forts de ce travail est la vérification des exacerbations par un comité d’adjudication, à partir du recueil quotidien des symptômes et des modifications thérapeutiques.

À retenir

Cette étude confirme que l’OHD au domicile est un traitement sûr et acceptable, susceptible de réduire le risque d’EABPCO. Étant donné l’impact sur la fonction respiratoire, la qualité de vie et la survie des EABPCO, l’ajout de l’OHD à notre arsenal est une bonne nouvelle ! Toutefois, cette modalité d’oxygénothérapie n’est actuellement pas remboursée en France et les résultats de plusieurs essais recrutant actuellement des patients BPCO nous permettront de mieux définir le profil des patients qui bénéficieront au long cours d’OHD ou de ventilation non invasive.  

Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, CHU Dijon Bourgogne


D’après la communication 1595 “Safety and effectiveness of domiciliary nasal high flow therapy for stable hypercapnic COPD patients », présentée par Kazuma Nagata (Kobe, Japon) ; Session 215 “Recent Trial Results for Home Nasal High Flow and COPD

Utilisation d’alpha-1 antitrypsine recombinante : des résultats préliminaires encourageants


Les patients présentant un déficit profond en alpha-1 antitrypsine (AAT) sont depuis les années 1980 des candidats potentiels à l’administration intraveineuse (IV) de perfusions d’AAT d’origine humaine, sous réserve qu’ils satisfassent aux critères d’éligibilité. Néanmoins, outre leur coût, ces perfusions sont contraignantes car, dans l’idéal, elles doivent être réalisées de façon hebdomadaire et sont soumises à des problèmes d’approvisionnement. Les premiers résultats d’une étude utilisant une AAT humaine recombinante, appelée INBRX-101 optimisée pour avoir une longue demi-vie (protéine de fusion associant 2 molécules d’AAT humaine et le fragment Fc d’une immunoglobuline) ont été présentés.

Il s’agit d’une étude de phase I visant à tester la sécurité d’emploi de cette protéine et sa capacité à maintenir un taux d’AAT dans le sang dans la fourchette normale (>20 µM) avec un intervalle d’administration élargi. La phase préclinique a montré la capacité de la molécule à pénétrer dans le poumon après une perfusion IV, à inhiber l’élastase du neutrophile et à résister à l’oxydation, ce qui lui confère une demi-vie allongée.

Des doses IV uniques de 10 mg/kg (n=6), 40 mg/kg (n=6), 80 mg/kg (n=6) et 120 mg/kg (n=6) ont été administrées à 24 patients avec déficit en AAT (principalement avec phénotype ZZ). Dans une seconde partie, les patients recevaient 3 doses de 40, 80 ou 120 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusion. L’étude pharmacocinétique a mis en évidence une demi-vie de 12 à 20 j selon les doses utilisées. Les doses 80 et 120 mg/kg ont permis d’obtenir des taux sanguins d’AAT dans la fourchette des taux normaux (23-57 µM) à 3 semaines de l’injection unique permettant d’envisager une injection toutes les 3 semaines. Une modélisation suggère qu’une injection mensuelle pourrait être satisfaisante. Jusqu’à début mai 2021, 31 patients ont reçu le traitement par voie IV avec une excellente tolérance rapportée (absence d’effets secondaires sérieux, quelques cas de fatigue et de prurit transitoires). Ces données doivent bien sûr être confirmées par des résultats à large échelle mais il y a, avec ce travail, un signal sérieux d’une avancée thérapeutique pour les patients avec déficit en AAT.

Hervé Mal, Service de pneumologie et transplantation pulmonaire, Hôpital Bichât, Paris


D’après la communication de A. Veale et al. Evaluation of safety and pharmacokinetics of the recombinant human AAT-Fc fusion protein INBRX-101 in patients with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2022; 205: A4114

Le smartphone au secours de la réhabilitation respiratoire


L’efficacité de la réhabilitation respiratoire (RR) dans la prise en charge de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) n’est plus à prouver. Toutefois, les bénéfices ne sont ressentis par les patients porteurs d’une BPCO qu’en moyenne pendant 12 à 18 mois. En effet, une majorité des patients, après avoir complété la RR, ne maintiennent pas un niveau d’activité physique suffisant et n’arrivent pas à intégrer dans leur vie quotidienne une nouvelle habitude avec des entraînements réguliers. De nombreuses solutions pour la maintenance des résultats de la RR sont étudiées. Les nouvelles technologies numériques pour être d’une grande utilité dans ce domaine.

L’application Kaia COPD, déjà disponible sur AppStore et GooglePlay, a été testée par deux centres reconnus de réhabilitation, en Allemagne et en Suisse. Les résultats prometteurs ont été présentés ce matin. La publication est d’ores et déjà disponible, si vous souhaitez en consulter les détails.

Le contenu de l’application repose sur :
1/ des vidéos pour la réalisation quotidienne d’exercices basés sur le renforcement des membres supérieurs et inférieurs, l’équilibre et la mobilisation (15-20 minutes par jour), d’intensité croissante, selon le ressenti que renseigne le patient sur l’application,
2/ une incitation à la marche via des notifications, les pas quotidiens étant comptés par l’application pour atteindre un objectif révisé chaque semaine et
3/ un contenu d’éducation thérapeutique incitant à un style de vie plus actif.

Après avoir complété un programme de RR, 60 patients BPCO (âge moyen de 64,3 ± 7,7 ans, 49% de femmes, IMC moyen à 24,4 ± 5,1 kg/m2, VEMS moyen à 44,0 ± 16,2% des valeurs prédites) sont randomisés en deux groupes, le groupe interventionnel (utilisation quotidienne de l’application pendant 6 mois) et le groupe contrôle.

Le nombre de pas quotidien est significativement supérieur dans le groupe interventionnel, et d’autant plus que les patients utilisent fréquemment l’application (plus de 4 fois par semaine pendant plus de 70% des semaines de l’étude) (5016,3 [2920,3 – 10 206,5] contre 3105,1 [606,4 – 4372,0] pas par jour, p=0,014). L’activité reste stable pendant la durée de l’étude. Les symptômes (score CAT : 15,1 ± 8,6 contre 19,7 ± 6,4, p=0,02) ainsi que la qualité de vie étaient également améliorés.

Il faut ajouter que les patients sont formés à l’utilisation de l’application pendant 4 sessions de 20 minutes.

L’utilisation régulière d’une application dédiée offre un espoir pour résoudre l’épineuse question de la maintenance à long-terme des bénéfices de la RR chez les patients BPCO. D’autres applications sont testées après exacerbation ou dans le cadre de programmes de RR à domicile. L’adhésion des patients à ces méthodes digitales restent à confirmer, à plus long terme ou dans des populations moins favorisées.   

Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, CHU Dijon


D’après la communication  de Rainer Gloeckl Session A16. Pulmonary rehabilitation: transforming our practice in 2022.

Corticothérapie et exacerbation de BPCO


Au cours de la prise en charge des exacerbations de BPCO modérées et sévères, une corticothérapie orale à la posologie de 40 mg/j est recommandée 1. Les patients exacerbateurs fréquents y sont exposés de façon répétée et, même s’il s’agit d’un traitement de courte durée, les conséquences à court et long terme peuvent être importantes. Cette année, une cohorte observationnelle basée sur l’utilisation des dossiers médicaux électroniques en Angleterre a été présentée à l’ATS. L’objectif était d’étudier l’association entre l’exposition à la corticothérapie chez des patients BPCO et l’apparition d’effets indésirables à moyen et long terme.

Ont été inclus 323 722 patients avec un suivi médical régulier l’année précédente (contrôlé par au moins une consultation chez le généraliste ou délivrance de corticoïde). Les groupes ont été appariés en fonction de l’âge, du sexe, de la date d’inclusion et du statut tabagique (53 299 paires). La durée médiane de suivi jusqu’à l’apparition d’un évènement indésirable était de 7,8 ans (écart interquartile : 3,6-13,2). L’exposition cumulée aux corticoïdes (<0,5 g, 0,5-1,0 g, 1,0-2,5 g, 2,5-5,0 g, 5,0-10,0 g, ≥ 10,0 g) a été mesurée à partir de la date d’index jusqu’à l’incidence de chaque effet indésirable ou la fin de l’observation. La consommation cumulée médiane dans le groupe corticoïdes était de 3,4 g.

Les patients traités par corticothérapie avaient plus d’antécédents d’exacerbation, une fonction respiratoire plus altérée et étaient plus dyspnéiques. Après ajustement sur le sexe, l’âge et le traitement de fond, les principaux résultats étaient un sur risque de pneumonie (HR 2,99, IC95% 2,85-3,15), d’ostéoporose (HR 1,73, IC95% 1,62-1,85), de troubles du sommeil (HR 1,59, IC95% 1,51-1,67), d’anxiété (HR 1,55, IC95% 1,48-1,62) et d’ulcère gastro duodénal (HR 1,49, IC95% 1,41-1,57). Le diabète arrivait en 8ème position (HR 1,37, IC95% 1,30-1,44).

Au sein du groupe corticothérapie, une exposition cumulée supérieure à 0,5 g était associée à une augmentation majeure du risque d’ostéoporose (HR 1,45, IC95% 1,30-1,62 si < 0,5 g versus HR 6,39, IC95% 5,56-7,35 si > 10 g), de pneumonie (HR 1,21, IC95% 1,13-1,30 si < 0,5 g versus HR 2,80, IC95% 2,54-3,09 si > 10 g) et de diabète de type 2 (HR 1,20, IC95% 1,20-1,30 si < 0,5 g versus HR 2,23, IC95% 1,95-2,54 si > 10 g).

Cette étude de grande ampleur rappelle donc que la prescription de la corticothérapie orale au cours d’une exacerbation n’est pas anodine et qu’il convient de prendre en compte l’exposition cumulée chez les patients exacerbateurs fréquents. 

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux,


D’après D. B. Price et al: Adverse outcomes post-initiation of systemic corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A long-term observational UK-based study. Am J Respir Crit Care Med 2022 ; 205 :A2780

Retentissement materno-fœtal du déficit en alpha-1 antitrypsine


Le déficit enalpha-1 antitrypsine (DAAT) est associé à une atteinte de certains organes, principalement le poumon et le foie, mais il est suspecté de pouvoir aussi être associé à des manifestations moins bien connues. Des cas cliniques ont fait état de complications pendant la grossesse et à la naissance chez les femmes avec DAAT. Une équipe s’est intéressée à la question en conduisant une large étude cas-témoin sur des enfants danois. 

L’étude, présentée sous forme de poster, a inclus les enfants nés au Danemark de 1973 à 2013 (n= 2 027 229). Sur la période, 915 cas de DAAT (305 mères, 380 pères et 254 enfants) ont été identifiés. Les auteurs ont réalisé une analyse multivariée pour examiner l’association entre le DAAT d’une part et les complications de la grossesse ainsi que les constatations néonatales d’autre part. Le DAAT était associé à un petit poids de naissance (avec un odds ratio (OR) pour un poids < 2500 g : 2,15, IC :1,17-3,95), à un périmètre abdominal à la naissance dans le quartile le plus bas (OR : 2,32, IC :1,1-4,85). Le DAAT chez la mère était associé à un taux de césarienne plus élevé (OR : 1,69, IC :1,04-2,75). Il ressort de ce travail que le DAAT est associé à des anomalies de croissance fœtale. L’hypothèse est que le DAAT génère une réponse inflammatoire affectant la croissance fœtale. Cela devrait, selon les auteurs, conduire à faire un monitorage plus étroit des mères présentant un DAAT et à rechercher un DAAT chez les femmes enceintes en routine et a fortiori en cas d’antécédent pulmonaire ou hépatique. Même si on manque dans ce travail de données sur la caractérisation du type de DAAT (diagnostic reposant sur le codage), ce travail apporte un argument pour ajouter le retentissement materno-foetal à la liste des associations pathologiques avérées (poumon, foie, peau) ou probables du DAAT.

Hervé Mal, Service de pneumologie et transplantation pulmonaire, Hôpital Bichât, Paris


D’après H. T. Orimoloye, J. E. Heck. Alpha-1 antitrypsin deficiency in pregnancy and birth outcomes. Am J Respir Crit Care Med 2022; 205: A4123

L’oxygène humidifié portable : vers un meilleur confort ?


L’oxygénothérapie à domicile à faibles débits (< 5 à 6 L/mn) peut générer un certain inconfort chez les patients qui se plaignent fréquemment, entre autres, de sécheresse nasale. Une équipe de Charleston a présenté des résultats préliminaires sur la tolérance d’un dispositif clos d’humidification réchauffée approuvé par la FDA et utilisable pour de faibles débits d’oxygène.

Trente-deux patients porteurs de BPCO avec déficit en α1-antitrypsine ont été inclus. Ils étaient tous sous oxygénothérapie (entre 0,5 et 6 L/mn) depuis au moins 6 mois. L’analyse a porté sur 30 patients à 2 semaines et 29 à 4 semaines. La majorité était des femmes (n=22, 73,3%) d’âge moyen 62,8 ans. Vingt-quatre (80%) avaient une oxygénothérapie depuis plus de 4 ans, en moyenne 14,3 heures par jour. Vingt-six (86,7%) le portaient à l’effort et 29 (96,7%) pendant la nuit. Pour 8 d’entre eux (26,7%) à 2 semaines et 9 (31%) à 4 semaines, il n’y avait pas de modification dans le ressenti (sécheresse nasale). Dix-huit (60%) à 2 semaines et 12 (41,4%) à 4 semaines ressentaient une moindre sécheresse nasale (estimée à 4 sur une échelle de 0 à 5). Le même résultat était constaté sur la sécheresse de bouche (60% entre 4 et 5 à 2 semaines) et sur le confort global (40% ressentaient plus de confort à 2 semaines). De façon surprenante, l’effet tendait à s’estomper à 4 semaines avec 6 patients (20,6%) qui ressentaient même plus d’inconfort à ce moment-là. Globalement, le bénéfice semblait plus important durant la nuit (meilleure qualité de sommeil, moins de réveils, moins de saignements de nez, moins de sécheresse le matin…). En moyenne, le dispositif était utilisé 7 heures en priorité la nuit, mais certains patients l’ont utilisé pendant l’exercice et la déambulation.

Le dispositif a l’avantage d’être portable et léger. La base chauffante reste chaude pendant quelques heures (non précisé par les auteurs). Cela pourrait donc ouvrir des perspectives pour une humification plus optimale chez certains de nos patients.

Sandrine Pontier-Marchandise USIR et service de Pneumologie, CHU de Toulouse, France


D’après R.A. SandhausC. StrangeK.E. Holm . Pilot study of O2asis: a novel, closed-system heated humidification device for individuals with COPD requiring supplemental oxygen at home. Am J Respir Crit Care Med 2022 ; 205 : A 2797.
Dans la session : B39. COPD management : from pharmacologic treatment to novel therapies.

Vers une nouvelle définition des exacerbations de BPCO ?


Depuis plus de 35 ans, l’exacerbation aiguë (EA) de BPCO est définie par une majoration des symptômes respiratoires dont la toux, la dyspnée, l’abondance et la purulence des expectorations 1. Cette définition évolue et le GOLD 2022 retient une « aggravation de la symptomatologie respiratoire nécessitant l’ajout d’un traitement supplémentaire » 2 Par ailleurs, la sévérité de l’exacerbation est estimée par le recours aux soins et la consommation de traitement : elle est considérée comme « légère » si elle nécessite la prise de bronchodilatateurs de courte durée d’action seuls, « modérée » si une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie sont nécessaires et « sévère » si elle conduit à une hospitalisation. Cependant, ces définitions sont basées sur des critères diagnostiques subjectifs, peu spécifiques de la BPCO, et la sévérité de l’évènement n’est évaluée qu’à postériori en fonction la prise en charge.

Dans l’étude présentée ce jour et ayant fait l’objet d’une publication 3 , 17 experts de 8 pays différents ont passé en revue 80 items afin de proposer une nouvelle définition et classification des exacerbations de BPCO. La définition retenue est celle d’une « majoration de la dyspnée, toux ou expectorations inférieure ou égale à 14 jours causée par une infection, la pollution ou un autre agent irritant qui peut être accompagnée de tachypnée et tachycardie et qui est fréquemment associée à une majoration du syndrome inflammatoire local et systémique ». Les experts soulignent la nécessité de prendre en compte l’insuffisance cardiaque, la pneumonie et l’embolie pulmonaire comme diagnostics alternatifs ou co-existants des exacerbations.

Ils soulignent également qu’avec la définition actuelle, la variabilité régionale de l’accès aux soins peut conduire à une mauvaise classification de la sévérité de l’exacerbation. Or, les exacerbations modérées à sévères sont souvent le critère de jugement principal utilisé dans les essais contrôlés randomisés, ce qui souligne l’importance d’une définition plus précise. Ces experts ont donc proposé d’utiliser 6 critères objectifs : dyspnée [échelle visuelle analogique de 0 à 10, < 5 (EA légère) vs > ou = 5 (EA modérée)], saturation en oxygène (> ou = 92% ou variation < ou = 3% (EA légère) vs < 92% ou variation > 3% (EA modérée)], fréquence respiratoire [<24/min (EA légère) vs > ou = 24/min (EA modérée)], fréquence cardiaque [<95 bpm (EA légère) vs > ou = 95 bpm (EA modérée)], CRP [< 10 mg/L (EA légère) vs > ou = 10 mg/L (EA modérée)] et, dans certains cas, les gaz du sang (PO2 < 60 mmHg, PCO2 > 45 mmHg sans acidose (EA modérée) vs pH < 7,35 et PCO2 > 45 mmHg (EA sévère)]. Trois critères sont nécessaires pour définir une exacerbation modérée. Le critère d’acidose respiratoire non compensée est suffisant pour classer une EA comme « sévère ». A noter que la toux et la majoration de l’abondance et de la purulence des expectorations restent dans la définition mais ne sont pas pris en compte dans l’évaluation de la sévérité étant donné l’absence de critère d’évaluation objectif.

Cette définition actualisée se baserait donc sur des éléments cliniques et biologiques objectifs permettant une homogénéisation diagnostique. Elle nécessite cependant une validation prospective avant utilisation en pratique courante.

Marina Guecamburu, Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux


D’après la session : B1-Clinical Year In Review 2. BD.Hobbs (Boston)

Retour haut de page
SPLF-APPLI

GRATUIT
VOIR