Exacerbation de BPCO : finis les corticoïdes, place au pegtarazimod !!!

Les exacerbations de bronchopathie chronique obstructive (BPCO) ont un impact majeur sur la morbi-mortalité et la fonction respiratoire. Les corticoïdes systémiques restent un pilier historique du traitement des exacerbations aiguës de BPCO. Pourtant, ils pourraient également être délétères, ouvrant ainsi la voie à une approche thérapeutique plus ciblée de l’inflammation neutrophilique.

Une large analyse rétrospective issue du réseau TriNetX s’est intéressée à l’impact de la durée de corticothérapie lors des exacerbations de BPCO. Après appariement, 5076 patients traités pendant 5 jours ont été comparés à des patients recevant pendant 14 jours une corticothérapie systémique.

Les patients exposés à une corticothérapie prolongée présentaient davantage de réexacerbations (40,9 vs 21%; OR : 2,7 ; IC 95% : 2,5-3), plus de défaillance ventilatoire nécessitant une ventilation mécanique (4% vs 1,6%; OR : 2,5 ; IC 95% : 1,9-3,3), plus de represcription de corticoïdes (57,8% vs 26,5%; OR : 3,8 ; IC 95% : 3,5-4,1), davantage de passages aux urgences (34,7% vs 21,1%, OR : 2,0) et d’admissions en réanimation (12,6% vs 6,1%, OR : 2,2). Les complications cardiovasculaires étaient également plus fréquentes, notamment les décompensations cardiaques (13,6% vs 7,4%, OR 2,0) et les événements coronariens aigus (4,7% vs 2,8%, OR : 1,7), sans effet observé sur la mortalité.

Cette étude ne permet pas d’affirmer le lien causal puisqu’on peut penser que ce sont les patients les plus sévères qui bénéficient d’une corticothérapie prolongée mais ce travail apporte de nouveaux éléments en faveur du caractère délétère d’une exposition prolongée à la corticothérapie systémique.

Dans ce contexte, deux présentations consacrées au pegtarazimod (RLS-0071) suscite un intérêt particulier. Cette molécule est un peptide de 15 acides aminés qui possède une double action immunomodulatrice : il inhibe la voie classique du complément et agit sur les polynucléaires neutrophiles (PNN) en réduisant l’activité de la myélopéroxydase (MPO) et en empêchant la formation de pièges extracellulaires neutrophiliques (NET) ¹. Dans un essai de phase 2 randomisé contre placebo incluant 21 patients hospitalisés pour exacerbation aiguë de BPCO (48% de femmes, âge médian de 68 ans, VEMS moyen de 45,6% dans le groupe placebo contre 31,4% dans le groupe traité), le pegtarazimod (10mg/kg par voie intraveineuse, 3 fois par jour pendant 3 à 5 jours) administré en complément du traitement standard améliorait significativement plusieurs paramètres respiratoires. Les patients traités nécessitaient moins d’oxygène pendant l’hospitalisation, avec une meilleure SpO₂ (de 2% pendant les 3 premiers jours d’hospitalisation, p=0,043, jusque 6% un mois après la prise en charge) ainsi qu’un meilleur ROX index. Par ailleurs, le débit expiratoire de pointe augmentait de 16% dans le groupe pegtarazimod au moment de la sortie, contre 8% dans le groupe placebo. Le score de Saint George montrait également une amélioration. Les bénéfices apparaissaient particulièrement marqués chez les patients présentant un profil fortement neutrophilique, défini par un ratio neutrophiles/lymphocytes supérieur à 9. La tolérance au traitement était bonne, sans aucun effet secondaire sévère. Cependant, il ne semble pas y avoir d’effet du pegtarazimod sur l’impact de l’EABPCO sur la fonction respiratoire et la qualité de vie entre J0 et J30.

Les résultats biologiques étaient cohérents avec ce mécanisme d’action ciblé. Le traitement par pegtarazimod s’accompagnait d’une diminution des cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-8, d’une réduction des chimiokines macrophagiques (MIP-1b, MCP-1, CXCL-5, CCL22) et d’une baisse des biomarqueurs neutrophiliques (MPO et élastase neutrophile). À l’inverse, certains médiateurs anti-inflammatoires comme l’IL-RA augmentaient sous traitement. Chez les patients ayant un rapport neutrophiles/lymphocytes élevé, une diminution des concentrations sanguines de MPO de 37% et de l’élastase neutrophilique sanguin de 56% était également observée par rapport au placebo.

Ces travaux illustrent probablement une évolution importante dans la prise en charge des exacerbations de BPCO : passer d’une immunosuppression large et peu spécifique par les corticoïdes à une modulation ciblée des voies inflammatoires impliquées selon le phénotype de patients. Même si les effectifs restent encore très limités et que ces résultats doivent être confirmés, le pegtarazimod pourrait représenter une première étape vers une médecine de précision des exacerbations de BPCO.

Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac
Marjolaine Georges, service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Centre de Référence Constitutif des Maladies Pulmonaires Rares de l’Adulte, CHU Dijon Bourgogne, 21079 Dijon cedex

D’après Criner G et al. Pegtarazimod (RLS-0071) decreases supplemental oxygen need in a phase 2 proof-of-concept trial in hospitalized participants with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AE-COPD) et Pegtarazimod (RLS-0071) reduces inflammatory biomarkers in hospitalized participants with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AE-COPD).Session B15 (Precision medicine for COPD: charting the course for novel treatments and clinical success).
D’après Gul R et al. Impact of steroid duration in COPD exacerbation on long-term outcomes: a propensity matched analysis. Session C35 (COPD beyond the clinic: care, context, and consequences).