Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux
Peu de données existent à ce jour concernant l’efficacité des biothérapies chez les patients habituellement exclus des essais cliniques c’est-à-dire les patients asthmatiques tabagiques actifs ou les patients présentant à la fois un asthme et une BPCO. Cette année à l’ERS, 3 études en vie réelle ont été présentées.
Un premier travail français, l’étude BENEFIT, a évalué les patients atteints d’asthme sévère, avec ou sans BPCO associée, traités par benralizumab depuis au moins 12 mois, à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS). Parmi les 10 224 patients ayant initié un traitement entre 2019 et 2023, 4 997 reçu du benralizumab pendant plus de 12 mois, dont 859 présentaient une BPCO associée. Ces derniers étaient plus souvent des hommes (52 % vs 42,7 %), plus âgés à l’initiation du traitement (66,5 ans vs 60,5 ans en moyenne) et présentaient davantage de comorbidités cardiovasculaires (64,1 % vs 36 %).
Le benralizumab a permis une diminution significative des exacerbations annuelles dans les deux groupes (incident rate ratio (IRR) 0,73 ; intervalle de confiance 95% (IC95%) 0,72-0,75, p<0,0001 dans le groupe asthme sévère et IRR 0,84 ; IC95% 0,81-0,88 ; p<0,0001 dans le groupe asthme associé à une BPCO). De même, une réduction significative des doses cumulées de corticoïdes oraux a été observée, aussi bien chez les patients asthmatiques sévère isolés (-1023mg en moyenne) que chez ceux ayant une BPCO associée (-1087,4 mg en moyenne). De plus, la consommation globale de soins (traitements, passage aux urgences, hospitalisations pour asthme) était diminuée dans les deux populations. Une limite importante de l’étude réside toutefois dans l’absence de données concernant le tabagisme, la fonction respiratoire et les caractéristiques détaillées des patients atteints de BPCO.
Ensuite, Sammy Adam Ameri (Danemark) a présenté une étude similaire menée sur le registre des patients atteints d’asthme sévère au Danemark (DSAR). Parmi les 390 patients, 93 avaient des caractéristiques compatibles avec une BPCO à savoir un rapport volume expiré maximal en 1 seconde (VEMS)/ capacité vitale forcée (CVF) inférieur à 70%, un âge supérieur à 40 ans et un tabagisme actif ou sevré à plus de 10 paquets années. Les patients présentant une BPCO associée étaient significativement plus âgés (61 vs 58 ans), plus fréquemment des hommes (68% vs 57%), recevaient davantage une triple thérapie inhalée (72 % vs 57 %) et avaient moins fréquemment des éosinophiles sanguins supérieurs à 300/µL (25 % vs 40 %).
Les résultats ont montré une réduction annuelle significative des exacerbations sous dupilumab (0,41 vs 2,39 dans le groupe asthme sévère seul et 0,82 vs 2,2 dans le groupe asthme + BPCO), de manière comparable entre les deux populations (p = 0,10). De même, une diminution des doses de corticoïdes oraux et une amélioration des symptômes évalués par le score ACQ‑6 ont été observées dans les deux groupes. En revanche, le taux de réponse complète, défini par l’absence d’exacerbation et de corticothérapie orale, était significativement plus élevé chez les patients asthmatiques sévères isolés par rapport à ceux présentant un asthme associé à une BPCO (71,9 % vs 51,2 %, p = 0,0005).
Enfin, David Echaverria (Espagne) a comparé l’efficacité du mépolizumab et du dupilumab chez des patients asthmatiques sévères associé ou non à une BPCO dans une étude monocentrique, rétrospective (142 patients sous mépolizumab et 70 sous dupilumab). La réponse aux biothérapies était évaluée selon l’échelle EXACTO (incluant les exacerbations, le score ACT, la consommation de corticoïdes oraux, le VEMS) et la rémission clinique selon le consensus SEPAR-REMAS (ACT≥20, absence de traitement de secours, absence d’exacerbation et de corticoïdes oraux, VEMS≥80%, sur une durée supérieure à 12 mois).
Parmi les patients inclus, 20 avaient un asthme associé à une BPCO, 10 étaient traités par mépolizumab et 10 par dupilumab. Les patients avec un asthme et une BPCO étaient plus fréquemment des hommes (90% vs 36%, p<0,001), avaient une fonction respiratoire plus altéré (VEMS à 55,9% vs 70,6%, p<0,03) et un taux de réponse au traitement plus faible (14,2% vs 60%, p<0,03). Dans le groupe dupilumab, ils présentaient également plus de reflux gastro œsophagien (46% vs 16%, p<0,04), sans différence significative sur la fonction respiratoire, la réponse au traitement et le taux de rémission clinique. Une des limite majeure de ce travail était le manque de détail concernant les traitements associés aux biothérapies, le tabagisme et les exacerbations.
Ainsi, bien que ces trois études présentent plusieurs biais, elles soulignent l’importance des données de vie réelle et suggèrent un bénéfice potentiel du dupilumab, du mépolizumab et du benralizumab chez une population généralement exclue des essais cliniques : les patients présentant à la fois un asthme et une BPCO.
D’après French claims database study in patients with severe asthma w/wo COPD using benralizuma: BENEFIT study Efficacy of Dupilumab in Patients with Severe Asthma and Co-existing COPD Effectiveness of treatment with mepolizumab and dupilumab in patients with asthma-COPD overlap (ACO) compared to patients with severe uncontrolled asthma (SUA) without COPD.
Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux
Anse Somers (Belgique) a présenté les données du registre européen EARCO incluant des patients atteints de déficit en alpha-1 antitrypsine (DAAT) confirmé par le taux sérique et le génotypage.
Le déficit en alpha-1 antitrypsine (DAAT) est une maladie monogénique rare, à transmission autosomique récessive, liée à une mutation du gène SERPINA1. Ce défaut d’antiprotéase favorise le développement d’un emphysème pulmonaire et de lésions hépatiques. Néanmoins, même chez des individus partageant le même génotype, les manifestations cliniques présentent une forte hétérogénéité.
Une analyse en cluster à partir du registre européen EARCO
Anse Somers (Belgique) a présenté les données du registre européen EARCO incluant des patients atteints de DAAT confirmé par le taux sérique et le génotypage. Afin d’identifier des phénotypes cliniques, les auteurs ont réalisé une analyse en clusters à partir des données de 1238 patients du registre EARCO et identifié six clusters (C1 à C6). L’âge au diagnostic, la fonction respiratoire et le tabagisme se sont révélés plus discriminants que l’analyse génotypique pour les différencier.
Six clusters identifiés
Les clusters 1 à 3 regroupaient des individus avec une fonction respiratoire normale (VEMS > 100% de la valeur prédite) et un score de symptôme bas selon le COPD Assessment Test (CAT) (CAT moyen de 5,5 pour C1, 3,1 pour C2 et 4,4 pour C3). Les C1 et C2 incluaient principalement les sujets non-fumeurs ou fumeurs occasionnel, mais l’âge au diagnostic était nettement différent entre ces deux clusters (âge moyen de 52,1 ans pour C1 et 17,5 ans pour C2), tandis que les individus du C3 présentaient un tabagisme notable (17,2 paquets-années en moyenne).
Ensuite, les clusters 4 à 6 regroupaient des individus avec un diagnostic de BPCO, caractérisés par une fonction pulmonaire altérée (volume expiré maximal en 1 seconde (VEMS) moyen 58,8% de la théorique pour C4, 64,4% pour C5 et 38,4% pour C6) et des scores de symptômes CAT élevés (>10). Les individus du cluster 4 étaient plus âgés au moment du diagnostic (71,3 ans versus 24,4 ans pour C5 et 26,2 ans pour C6) et rapportaient une consommation tabagique plus élevée (46 paquets-année en moyenne) que ceux des C5 et C6 (13,7 et 19,1 paquets-année moyen, respectivement). Parmi les individus du cluster 6, qui avaient la fonction pulmonaire la plus basse, 80 % recevaient supplémentation en alpha 1 antitrypsine, contre environ 30 % dans le cluster 5.
Le génotype ZZ était largement prédominant dans les cluster 5 et 6, où il rassemblait 86% des patients alors que les génotypes SS, SZ et ZZ étaient représentés dans les clusters 1 à 4.
Ainsi, six phénotypes cliniques de DAAT ont été identifiés, caractérisés principalement par la fonction respiratoire, le statut tabagique et l’âge au diagnostic, plutôt que par le génotype. Un suivi longitudinal de ces clusters apparaît essentiel pour mieux appréhender l’évolution et la progression de la maladie.
D’après Identifying clinical phenotypes in alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) using clustering on data from the European Alpha-1 Research Collaboration (EARCO)
Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux
Richard E.K. Russell (Royaume-Uni) a présenté une étude s’intéressant aux évènements cardiopulmonaires survenus durant l’année précédant le diagnostic de BPCO à partir d’un registre anglais.
Il est désormais bien établi que les exacerbations de BPCO augmentent le risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire), en particulier dans les )7 premiers jours suivant l’exacerbation, avec un excès de risque persistant jusqu’à un an 1. En revanche, les événements cardiovasculaires survenant avant le diagnostic de BPCO restent peu documentés.
L’étude ABACOS RISKS
L’étude ABACOS RISKS s’intéressait aux évènements cardiopulmonaires survenus durant l’année précédant le diagnostic de BPCO à partir d’un registre anglais. Ont été inclus des sujets âgés de plus de 35 ans, nouvellement diagnostiqués BPCO ainsi que des sujets contrôles appariés sur l’âge, le sexe et l’ethnie. Le critère d’évènement cardiopulmonaire incluait d’une par les évènements cardiovasculaire tels que l’insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque, les troubles du rythme, l’accident vasculaire cérébral et, d’autre part, des évènements respiratoires tels que les exacerbations de BPCO et les infections respiratoires basses. Ont également été recueillis les autres évènements tels que les accidents ischémiques transitoires, l’angor, la dyslipidémie, l’hypertension, le diabète, la pneumopathie, la bronchite, l’hypoxémie, la dyspnée, la toux chronique. Des facteurs environnementaux (tabagisme, les antécédents familiaux de pathologie cardiovasculaire) ont également été recueillis.
Une fréquence élevée d’événements cardiovasculaires avant le diagnostic de BPCO
Au total, 77 461 patients nouvellement diagnostiqués ont été identifiés en 2018-2019. Ils étaient majoritairement des hommes (52%), avaient un âge médian de 68 ans, 47% étaient des fumeurs sevrés et 36,3% des fumeurs actifs. Parmi eux, 76,2% présentaient au moins un évènement cardiopulmonaire l’année précédant le diagnostic et 56,6% dans les 3 années précédant le diagnostic contre 45,6% des sujets contrôles. Les patients atteints de BPCO présentaient également plus d’évènements cardiovasculaires dans l’année précédente (30,8% versus 16,9% dans le groupe contrôle) et au moins 1 facteur de risque cardiovasculaire (69,2% versus 57,3% des sujets contrôles).
Le risque d’évènement cardiopulmonaire était significativement plus élevé chez les patients avec une BPCO incidente que chez les sujets contrôles, tant dans l’année précédant le diagnostic (odds ratio (OR) 3,82, intervalle de confiance 95% 3,75-3,9, p<0,0001) que dans les 3 ans précédents (OR 4,93, IC95% 4,83-5,03, p<0.0001).
Ainsi, les évènements cardiopulmonaires sont fréquents dans l’année précédant le diagnostic de BPCO, soulignant la nécessité d’une collaboration étroite entre cardiologues et pneumologues pour le dépistage et la prise en charge précoce de ces patients.
D’après Late Breaking Abstract – Prevalence of cardiopulmonary events and risk factors before COPD diagnosis: ABACOS RISKS Study
Les résultats de l’essai de phase IIb ALIENTO dans la BPCO, étudiant l’astegolimab, une biothérapie ciblant les alarmines, ont été présentés par Neil Greening (Royaume-Uni)
A l’ère de la médecin personnalisée, il existe un réel essor des biothérapies dans la BPCO. Différentes voies de l’inflammation peuvent être ciblées dont celles des alarmines. Ces dernières, incluant l’interleukine (IL)-33 et la Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), sont sécrétées par l’épithélium respiratoire en réponse à une agression et peuvent activer la voie de l’inflammation de type 1 et de type 2. L’astegolimab, un anti ST2, cible le récepteur à l’IL33. Les résultats de l’essai de phase IIb ALIENTO ont été présentée par Neil Greening (Royaume-Uni)
Design de l’étude
Il s’agit d’un essai contrôlé randomisé incluant 1301 adultes atteints de BPCO âgés de 40 à 90ans, tabagiques actifs ou sevrés à plus de 10 paquets-années, ayant un volume expiré maximal en 1 seconde (VEMS) compris entre 20 et 80%, une dyspnée ≥ 2 selon l’échelle modifiée du Medical Research Council (mMRC) et présentant des exacerbations fréquentes (au moins 2 exacerbations modérées ou sévères sur 12 mois). Il n’y avait aucun critère basé sur l’éosinophilie. Les participants étaient randomisés en 3 groupes : astegolimab 476mg sous cutané toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines versus placebo. A l’inclusion, 79% des patients avaient une triple thérapie inhalée, 50% des patients avaient des éosinophiles inférieurs à 150 cellules/µL, 38% entre 150 et 300 cellules/µL, 52,7% avaient une bronchite chronique et 35% étaient fumeurs actifs.
Un résultat positif sur le critère de jugement principal
L’essai retrouvait un résultat positif sur le critère de jugement principal avec réduction significative du taux d’exacerbations modérées à sévères estimé à 15% dans le groupe astegolimab administré toutes les 2 semaines, versus placebo (p=0,049). Ce résultat n’était pas significatif dans le groupe avec une administration toutes les 4 semaines. Le bénéfice était d’autant plus marqué dans les sous-groupes de patients ayant des exacerbations fréquentes ou ayant nécessité une hospitalisation. Il n’existait pas de différence significative selon le sous-groupe d’éosinophilie (<150, > 150, < 300 ou > 300cellules/µL). Concernant les critères de jugement secondaires, il n’existait pas de différence significative sur la qualité de vie mesurée par le score de St Georges, les symptômes selon le score E-RS et la fonction respiratoire. Les effets secondaires étaient similaires dans les deux groupes.
Ainsi, les résultats d’ALIENTO concordent avec ceux d’ARNASA, bien que cette dernière n’ait pas mis en évidence de résultat statistiquement significatif. Les biothérapies ciblant les alarmines pourraient avoir une place dans la prise en charge des patients atteints de BPCO, mais il reste à préciser les caractéristiques des patients susceptibles d’en bénéficier ainsi que le schéma optimal d’administration
Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux
D’après Late Breaking Abstract – Randomised, placebo-controlled trial of astegolimab for COPD with frequent exacerbations: ALIENTO, Neil Greening (Leicester, United Kingdom)
L’emphysème se caractérise par une destruction irréversible des alvéoles pulmonaires, sans traitement curatif disponible à ce jour. Toutefois, le poumon possède des cellules progénitrices dotées d’un potentiel de régénération, en particulier les cellules basales p63+, qui pourraient être exploitées à des fins thérapeutiques
En 2024, un premier essai démontrant la possibilité d’isoler des cellules basales progénitrices par fibroscopie avec brossage au niveau des bronches segmentaires et sous segmentaires, de les cultiver pendant 3 à 5 semaines puis de les réimplanter au cours d’une seconde fibroscopie a été publié. Cet essai incluait 20 patients atteints de BPCO GOLD 2 à 4, âgés de 40 à 75 ans et ayant une DLCO inférieure à 80%. Trois patients étaient inclus dans le groupe contrôle et 17 dans le groupe intervention. Au cours de la seconde fibroscopie, 2 millilitres de suspension cellulaire contenant 0,7 à 5,2 x 10^6 cellules par kilogramme de poids corporel étaient déposées dans 20 segments pulmonaires. Les patients devaient maintenir une position verticale et éviter de tousser dans les 2 heures suivant la procédure. Les résultats montraient une amélioration significative de la DLCO à 12 semaines (p=0,001).
Cette année, Wei Zuo (Shangai, Chine) a présenté les données de la phase 2 contrôlée, randomisée incluant 58 patients atteints de BPCO, quasi-exclusivement des hommes, ayant une DLCO entre 30% et 80% de la valeur prédite. Parmi eux, 2% étaient GOLD 1, 8% GOLD 2, 40% GOLD 3 et 50% GOLD 4. Le VEMS médian était de 0,92L et 80% étaient des anciens fumeurs.
Les résultats montrent une amélioration significative de la DLCO et une augmentation du volume alvéolaire à 24 et 52 semaines sans que la technique de mesure du volume alvéolaire ne soit précisée. De même, une amélioration faible mais significative du score COPD Assessment test et de la dyspnée selon mMRC étaient retrouvés à 24 et 52 semaines. En revanche, il n’existait pas d’amélioration du volume expiré en 1 seconde (VEMS) ni de la capacité vitale forcée (CVF) ce que les auteurs expliquaient par le fait que les cellules transplantées favorisaient principalement la régénération alvéolaire, sans impact significatif sur les petites voies aériennes. Enfin, l’analyse scanographique montrait une réduction de l’emphysème au niveau des bases, probablement liée à l’effet de la gravité lors de la réimplantation des cellules basales.
Concernant la tolérance, le risque d’exacerbation était augmenté (48% vs 24%) de même que la dyspnée (36% vs 12%) et la toux (28% vs 8%).
Cet essai de phase II ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques dans l’emphysème. Cependant, cette technique doit être évaluée sur des cohortes plus larges, en tenant compte d’une sélection rigoureuse des patients en raison des effets indésirables potentiels, ainsi que des enjeux éthiques et réglementaires liés aux méthodes de culture utilisées.
Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux
D’après, Autologous transplantation of airway basal stem cells in COPD patients: A randomized, single-blind, placebocontrolled phase 2 trial, Wei Zuo (Shangai, Chine).
Dans cette session, l’apport des approches « omiques » notamment les analyses transcriptomiques en cellules uniques pour la compréhension et la prise en charge des maladies pulmonaires ont été présentées.
Les discussions se sont ouvertes sur des méthodes innovantes permettant d’analyser des échantillons pulmonaires de façon multidimensionnelle rendant possible une meilleure lecture de l’architecture tissulaires et cellulaire dans les pathologies chroniques comme la FPI, la BPCO ou encore l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique.
Les présentations ont d’abord porté sur des approches méthodologiques innovantes permettant d’exploiter les tissus pulmonaires pour des analyses multidimensionnelles, ainsi que les modifications épigénétiques influençant la fonction respiratoire dans la BPCO au cours de la vie.
Une étude française a mis en lumière le rôle du gène LAMP3, qui code une protéine de membrane lysosomale impliquée dans le métabolisme du surfactant. Si LAMP3 avait été proposé comme un gène candidat dans les maladies interstitielles pulmonaires de l’enfant (chILD), les données présentées viennent renforcer cette hypothèse en apportant une validation fonctionnelle. Deux variants de LAMP3 ont été identifiés comme perturbateurs du métabolisme du surfactant, confirmant que LAMP3 peut être une cause rare de ces formes pédiatriques et soulignant l’importance du diagnostic génétique.
La fibrose pulmonaire idiopathique a été également largement discutée, avec la mise en évidence de la perte précoce des cellules épithéliales alvéolaires et de l’apparition précoce de cellules basaloïdes aberrantes, mais aussi le rôle de l’interleukine 11 comme acteur clé du processus fibrosant et son utilisation thérapeutique potentielle.
Une communication a présenté des travaux sur l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique, mettant en évidence des anomalies plaquettaires susceptibles de mieux expliquer la physiopathologie de cette forme particulière d’hypertension pulmonaire.
Enfin, la session s’est conclue sur des perspectives thérapeutiques encourageantes. De nouvelles données montrent par exemple que le Seralutinib pourrait cibler directement les mécanismes de fibrose. Son effet anti-fibrosant a été confirmé par transcriptomique en cellule unique dans un modèle fibrose pulmonaire idiopathique.
Cette session a montré que les approches omiques améliorent la compréhension des mécanismes et révèlent de nouvelles cibles et biomarqueurs, ouvrant la voie à une prise en charge plus personnalisée des maladies pulmonaires chroniques
Louise Bondeelle, service de Pneumologie, Hôpitaux universitaires de Genève, Suisse
D’après la session : From Omics to target emerging isights into chronic pulmonary disease mechanisms_ Session 73 Amtrium
La gestion du risque cardiopulmonaire, le point de vue du pneumologue. Nicolas Roche, Paris La gestion du risque cardiopulmonaire, le point de vue du cardiologue. Alain Cohen-Solal, Paris
Geste vert : Télécharger la vidéo -> clic droit plutôt que la regarder en streaming.
