mai 2011

COPDGene : vers une redéfinition de la BPCO ?

23 avril 2015

L’étude COPDGene est l’une des plus grandes études (avec un objectif d’inclusion de 10 000 individus) à identifier les facteurs génétiques impliqués dans la BPCO. L’objectif est de déterminer pourquoi certains fumeurs vont développer une BPCO et pas d’autres — c’est-à-dire la majorité des patients —. Une des particularités de l’étude est que tous les patients sont explorés par tomodensitométrie, avec la volonté de mieux classer les patients et de comprendre les différences d’un individu à l’autre. Les images sont traitées par un logiciel commercial qui permet de calculer des paramètres bronchiques (calibre, épaisseur), de quantifier l’emphysème, et le piégeage. Plusieurs travaux ont déjà été présentés antérieurement permettant d’aboutir à des publications montrant les liens entre emphysème et pneumopathies interstitielles diffuses [1] et définissant de nouveaux phénotypes (patient GOLD-unclassified). [2]] Parmi les nombreuses présentations issues de la cohorte et présentées cette année, le radiologue retiendra des informations précieuses pour la quantification d’emphysème — utilisation de fantômes permettant un meilleur calibrage des mesures — et des paramètres bronchiques (différences homme/femme). Le pneumologue aura des informations thérapeutiques (effets des statines et des bronchodilatateurs). Le généticien aura la démonstration qu’une mutation hétérozygote Alpha-1 Antitrypsine PI MZ sera plus fréquemment observée chez les patients BPCO et que la recherche des méthylations de l’ADN qui pourrait être un biomarqueur d’emphysème.

[1] 1. Washko GR and COPDGene Investigators. Lung volumes and emphysema in smokers with interstitial lung abnormalities. N Engl J Med 2011 Mar 10 ; 364(10) : 897-906.

[2] 2. Wan ES and the COPDGene Investigators. Clinical and Radiographic Predictors of GOLD-Unclassified Smokers in COPDGene. Am J Respir Crit Care Med 2011 Apr 14.

[Epub ahead of print

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Résumé rédigé par P.Y. Brillet d’après les communications de J.P. Sieren, Iowa City, P. Desai, Philadelphie, P.A. Bercz, Philadelphie, M.G. Foreman, Atlanta, D. DeMeo, Boston

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L’hypercapnie protège et repose le diaphragme au cours de la ventilation mécanique !

23 avril 2015

Il est maintenant bien démontré que la ventilation mécanique (VM) contrôlée est susceptible d’engendrer une atrophie et une dysfonction diaphragmatique d’autant plus qu’elle est prolongée. [1] Cette dysfonction diaphragmatique induite par la VM (ventilator induced diaphragmatic dysfonction [VIDD]) ferait intervenir l’activation de processus pro-inflammatoires. Il a, par ailleurs, été suggéré que l’hypercapnie pourrait moduler l’intensité de la réponse inflammatoire systémique à la VM. Il apparaissait donc légitime de tester l’effet de l’hypercapnie sur cette VIDD.

C’est ce qu’a réalisé une équipe hollandaise à partir d’une étude expérimentale menée sur trois groupes de dix rats : sans VM (groupe contrôle), VM seule et VM plus hypercapnie (PaCO₂= 75 mmHg), la VM étant appliquée 18 heures. Les fibres musculaires diaphragmatiques étaient ensuite analysées sur le plan histopathologique et fonctionnel (tension passive) avec parallèlement dosage plasmatique de cytokines pro (KC et IL-6) et anti-inflammatoires (IL-10). La VM seule était associée à une atrophie et une dysfonction diaphragmatique comparativement au groupe contrôle, alors que l’hypercapnie associée à la VM réduisait significativement l’atrophie musculaire (p < 0,001) et la « VIDD » (p < 0,05) comparativement au groupe VM seul. L’IL-10 était retrouvée significativement plus élevée (p < 0,0001) dans le groupe hypercapnie comparativement aux deux autres groupes. L’hypercapnie semble donc pouvoir prévenir l’atrophie musculaire et la dysfonction diaphragmatique. Ces données, bien qu’expérimentales, sont particulièrement intéressantes, si elles peuvent être transposées à l’homme. En effet, nous ne disposons d’aucun traitement contre la dysfonction diaphragmatique et surtout cela renforce l’intérêt de ventiler les patients les plus sévères selon une stratégie protectrice (faible volume courant) potentiellement génératrice d’hypercapnie.

[1] Jaber S, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011 ; 183 : 364-71.

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Résumé rédigé par C. Girault d’après la communication de W.J. Schellekens et coll., Nijmegen, Hollande

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Traitement de la FPI : BIBF 1120, une molécule qui fait ses preuves…

19 décembre 2014

Le BIBF 1120, un inhibiteur de 3 tyrosine kinases (PDGF/R, FGF/R, VEGF/R) offre un espoir considérable dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

Les résultats de l’essai thérapeutique multicentrique de phase 2 TOMORROW évaluant la tolérance et de l’efficacité du BIBF 1120 administré par voie orale (50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg/ j) en double aveugle contre placebo pendant douze mois ont été rapportés par L. Richeldi (Modena, Italie).

L’objectif primaire de cette étude était l’évaluation du déclin de la CVF à douze mois. Parmi les critères secondaires figuraient l’incidence des exacerbations aiguës (EA) de fibrose et la qualité de vie, dont les résultats ont été rapportés le 16 mai 2011. Sur les 432 patients inclus, 428 avaient reçu un traitement avec 85 à 86 patients dans chaque bras. Les groupes étaient comparables sur les paramètres démographiques (hommes 74,8 %, âge moyen 65,1ans, CVF moyenne 81,3 %). Le déclin de la CVF était plus faible dans les bras « traitement » avec un effet dose. En effet, dans les groupes 200 mg et 300 mg, le déclin à douze mois était significativement plus faible avec respectivement une baisse de 0,162 L et de 0,060 L de CVF contre en moyenne 0,190 L dans le groupe placebo (p = 0,03 et p = 0,0002). Par ailleurs, la proportion des patients en progression lente (CVF > 10 %) était plus faible dans le groupe 300 mg (23,8 % vs 44 % dans le groupe placebo ; p < 0,01). Les effets secondaires étaient dose-dépendants avec essentiellement des manifestations digestives peu sévères. Néanmoins, ils conduisaient à un arrêt du traitement dans un tiers des cas… Ces résultats restent très encourageants et l’inclusion des patients ayant une FPI dans l’essai de phase 3 actuellement en cours est bien sûr vivement recommandée.

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Résumé rédigé par Y. Uzunhan d’après la communication de L. Richeldi et coll. Modena, Italie

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La neurostimulation de l’hypoglosse dans le traitement du syndrome d’apnées du sommeil : un retour gagnant…

19 décembre 2014

Alors que plusieurs tentatives de traitement du syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) par neurostimulation de l’hypoglosse (NSH) pratiquées à la fin des années 1990 s’étaient révélées infructueuses, en particulier en termes de tolérance, trois nouvelles études, dont une multicentrique, permettent de voir cette alternative thérapeutique sous un jour nouveau.

Cette technique consiste en une stimulation intermittente de l’hypoglosse à l’aide d’un générateur implantable au niveau du muscle pectoral, au cours du sommeil pendant la phase inspiratoire. Les résultats des premières études publiées initialement faisaient état d’une réduction incomplète des troubles respiratoires nocturnes et d’une mauvaise tolérance en rapport avec l’importance de la protrusion linguale crée par la stimulation, à l’origine de micro-éveils et d’une fragmentation du sommeil. Ces trois nouvelles études réalisées avec des appareils différents de nouvelle génération, dont la technique de stimulation s’est affinée, ont retrouvé des résultats très homogènes sur un total de 63 patients, avec une évaluation polysomnographique de l’efficacité à 3 ou 6 mois de traitement. L’étude multicentrique menée par P.-R. Eastwood a permis d’obtenir une réduction de l’index d’apnées hypopnées (IAH) de 43,1 ± 17,5 /h à 19,5 ± 16,7 /h, avec une utilisation pendant 98 % des nuits et une durée d’utilisation de 6,5 ± 1,1 h/nuit, avec une réponse plus satisfaisante chez les sujets dont l’index de masse corporelle (IMC) était inférieur à 35 kg/m2. L’étude menée par D. Rodenstein et coll. a retrouvé des résultats comparables (réduction IAH de 47,4 ± 16,9 /h à 19,4 ± 12,6 /h) avec une réduction de 35 % des micro-éveils et une amélioration significative du niveau de vigilance diurne. La méthodologie utilisée dans l’étude de M.-S. Badr et coll. a été différente dans la mesure où, au cours d’une première phase d’utilisation de la NSH, la mise en évidence de facteurs associés à une bonne réponse à la stimulation (IMC < 32 kg/m2, IAH < 50/h, et une obstruction vellaire non prédominante) a permis, au cours d’une deuxième phase, de proposer ce traitement à une population sélectionnée, aboutissant à une normalisation de l’IAH dans 75 % des cas, associée à une amélioration significative du score d’Epworth. L’ensemble de ces résultats a été obtenu avec une parfaite tolérance du système et de minimes effets secondaires permettant d’imaginer sa diffusion à court terme comme une alternative efficace du traitement du SAOS.

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Résumé rédigé par J.-C. Meurice d’après les communications de : Eastwood (Perth), D. Rodenstein (Bruxelles) et S.M.S. Badr (Detroit)

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Premier essai prometteur chez l’homme d’un agoniste de TLR9 dans l’asthme allergique

19 décembre 2014

Un défaut de la production d’interféron-γ en réponse à la stimulation des Toll like receptors 9 (TLR9) par les cellules dendritiques circulantes des sujets allergiques a été récemment mis en évidence, suggérant que la stimulation de ces récepteurs pouvait constituer une nouvelle voie thérapeutique pour « réorienter » la réponse immunitaire vers la voie Th1.

Le CYT003-QbG10 est une molécule originale, faite d’un ligand de TLR9 encapsulé dans une nanoparticule virus-like. Ce système permet que la particule, administrée par voie sous cutanée, soit véhiculée jusqu’aux ganglions, incorporée dans les cellules plasmacytoïdes dendritiques où la molécule est libérée après destruction de la coque protéique, pour activer TLR9 et induire une production d’interféron-γ. Trente-trois sujets ayant un asthme allergique modéré, bien ou insuffisamment contrôlé par des doses moyennes de corticoïdes inhalés (CSI), ont reçu au total 7 injections. Le groupe placebo comprenait 30 patients. À partir de la quatrième semaine de l’étude, la dose des CSI était réduite de 50 %, puis le traitement inhalé était interrompu de la huitième semaine à la douzième semaine. Le traitement par QbG10 a permis d’améliorer le score composite de symptômes d’asthme dès la deuxième semaine. Après l’arrêt des CSI, cette amélioration s’est poursuivie (+17 % à la fin de l’étude), alors que le groupe placebo se détériorait (–67 %). La proportion de patients bien contrôlés passait de 42 à 67 % en fin d’étude dans le groupe traité, versus 40 à 33 % dans le groupe placebo. À l’arrêt des CSI, on observait une augmentation du NO exhalé et de l’éosinophilie sanguine dans les deux groupes, mais moins importante chez les patients recevant le QbG10, confirmant l’effet anti-inflammatoire de la molécule. Enfin, alors que le VEMS chutait de 250 ml au sevrage des CSI dans le groupe placebo, il restait parfaitement stable chez les patients traités. Le traitement était globalement bien toléré, avec un taux similaire d’interruption prématurée de traitement (2/33 et 2/30). Les réactions au point d’injection étaient les effets secondaires les plus fréquemment observés. Cette première étude pilote démontre l’efficacité d’un agoniste de TLR9 sur le contrôle de l’asthme et le VEMS, même après l’arrêt des corticoïdes inhalés. Ces effets doivent bien sûr être confirmés par des études plus importantes et sans doute sur des patients plus sévères. Néanmoins, la piste semble intéressante à suivre.

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Résumé rédigé par C. Taillé d’après la communication de W.A. Renner, Schlieren, Suisse

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Le champ de compétences des pneumologues s’élargit

19 décembre 2014

Deux études parues récemment et discutées à l’ATS ont montré que les pneumologues s’approprient, avec succès, des techniques autrefois réservées à d’autres spécialités. L’échographie pleurale a montré sa supériorité dans la détection des pleurésies par rapport à l’examen clinique ou à la radiographie pulmonaire, ce qui en fait un recours fréquent pour les pneumologues avant une procédure pleurale invasive. Une étude prospective a évalué la justesse de l’échographie pleurale entre les mains des pneumologues. L’échographie était considérée comme bien réalisée si une pleurésie était confirmée à la ponction (ou au drainage), ou que les conclusions de l’échographie étaient confirmées par l’imagerie spécifique ou par des radiologues sur un enregistrement de l’échographie. Près de mille échographies ont été effectuées durant trois ans. Les conclusions de l’échographie réalisée par les pneumologues étaient justes dans 99,6 % des cas. L’assistance d’un radiologue a été requise dans 4 % des cas. Une autre étude a évalué la possibilité d’effectuer une écho-endocopie (EBUS) et une endoscopie œsophagienne (EUS) dans le même temps, avec le même opérateur et le même endoscope (bronchoscope), pour le staging médiastinal des cancers pulmonaires. Pour les 150 patients inclus, la procédure a été réalisable dans tous les cas, il n’y a eu aucun arrêt précoce du geste ni complication. L’association des deux techniques a montré sa supériorité en termes de sensibilité et de valeur prédictive négative, par rapport à l’EUS ou à l’EBUS seuls (sensibilités respectives : 96 % contre 89 % et 91 % ; VPN : 96 % contre 82 % et 92 %). Ces résultats doivent, cependant, être nuancés puisqu’ils ont été obtenus par une équipe extrêmement expérimentée en endoscopie. Néanmoins, la réalisation de l’EUS au décours de l’EBUS limite clairement le risque de thoracotomies inutiles et sa place doit donc être discutée.

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Résumé rédigé par A. Cortot d’après la communication de M.M. Wahidi, Durham, États-Unis

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Deux nouvelles molécules inhalées en développement dans le traitement des infections respiratoires virales et bactériennes

19 décembre 2014

Deux nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) développés par la Société RespiVert faisaient l’objet de huit études : le RV1088 et le RV568.

Dans un modèle de souris exposée BALB/c à la fumée de cigarettes 14 jours avant l’infection par le virus influenzae (H3N1), puis traitée par placebo, RV1088 administré par voie inhalée, RV568 administré par voie inhalée, ou zanamivir, le traitement par ITK était associé à une diminution du titre viral à J3 de 79 % pour le RV1088, 83 % pour le RV568 (99 % pour le zanamivir). Dans un modèle de souris BALB/c infecté par le Virus Respiratoire Syncytial (VRS), puis non traité, traité par RV1088 inhalé, RV568 inhalé, ou par ribavirine par voie intrapéritonéale, le traitement par ITK était associé à une diminution du titre viral à J3 et à J5 respectivement de 77 % et 89 % pour le RV1088, 83 % et 67 % pour le RV568 (99 % et 99 % pour la ribavirine). Dans les deux modèles d’infection virale murine, il n’y avait pas de modification notable de la cellularité du lavage bronchioloalvéolaire par rapport au groupe contrôle. Dans un modèle in vitro de culture cellulaire primaire de cellules épithéliales bronchiques humaines infectées par le Rhinvirus (HRV16), le traitement par RV1088 à 100nM était associé à une diminution du titre viral de 2,69 log six heures après l’infection, une diminution de 1log de l’expression de l’ARNm de l’IL-8, une augmentation significative de l’ARNm des IFNbeta et lambda. Sur lignée de cellules épithéliales bronchiques humaines BEAS2B infectées par le Rhinovirus (HRV16), et traitées par RV1088 en pré- et postinfection. RV1088 inhibait la production d’IL-8 et l’expression d’ICAM-1. Sur lignée cellulaire Hela MRC5, le traitement par RV1088 inhibait la réplication virale de manière dose-dépendante, avec une diminution de 2,8log pour 1μg/ml. Une diminution du titre viral était également observée si le traitement par RV1088 était administré 60 heures après l’infection. Sur lignée de cellules épithéliales bronchiques humaines BEAS2B infectées par Hæmophilus influenzæ, la pré-incubation par RV1088 ou RV568 diminuait l’invasion cellulaire par H. influenzæ et la production d’IL-8 mesurée par ELISA dans le surnageant 4 heures après l’infection. La cible de ces molécules n’est pas l’agent infectieux, mais l’hôte et dans les études in vitro présentées la cellule épithéliale. Leur mode d’action n’est pas dévoilé par le laboratoire. Ces deux molécules semblent avoir un rôle immunomodulateur sur la réponse immunitaire innée. Deux essais cliniques étudiant RV568 se sont terminés récemment, l’un dans la rhinite allergique saisonnière, l’autre dans l’infection expérimentale à VRS du volontaire sain. Les résultats sont en attente. Il est probable que nous entendrons parler du développement clinique de ces molécules rapidement.

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Résumé rédigé par E. Catherinot d’après les communications de K. Ito, Londres, Royaume-Uni ; S. Langenbach, Parkville, Australie ; M. Contoli, Ferrara, Italie

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La « granulomatose asthmatique » : un nouveau phénotype d’asthme ou une entité à part entière ?

19 décembre 2014

L’équipe de Sally Wenzel (Pittsburgh) a rapporté l’observation de 8 patients (7F/1H, âge moyen 61 ans) adressés pour asthme sévère. Tous présentaient, malgré une corticothérapie orale continue (> 10 mg/j) des sifflements, un taux de NO exhalé élevé, une éosinophilie circulante (> 500/mm3) et un trouble ventilatoire obstructif modéré prédominant sur les petites voies aériennes. La réversibilité du VEMS sous β2-mimétiques était documentée chez tous les patients, qui avaient tous également une diminution de la DLCO. Le scanner thoracique montrait un épaississement pariétal bronchique diffus chez tous les patients et un trappage gazeux chez la moitié. Aucune image interstitielle n’était observée. On retrouvait chez 44 % des sujets un antécédent de maladie auto-immune dans la famille, mais jamais chez les patients. De même, on ne retrouvait aucune exposition environnementale, aucune infection à Aspergillus. Tous les patients ont bénéficié d’une biopsie pulmonaire chirurgicale par vidéothoracoscopie. Celles-ci ont montré chez tous les patients la présence de granulomes mal formés non bronchocentriques, associés à un petit infiltrat lymphocytaire. On retrouvait également dans 100 % des cas une hyperplasie des cellules glandulaires, une hypertrophie du muscle lisse bronchique et un épaississement de la membrane basale, un infiltrat à éosinophiles, compatibles avec le diagnostic d’asthme. Sept des patients ont reçu des immunosuppresseurs avec succès, autorisant une diminution rapide et significative de la corticothérapie orale. Les auteurs proposent le terme de « granulomatose asthmatique » pour décrire ce tableau associant asthme, trouble ventilatoire obstructif prédominant sur les petites voies, résistance aux corticoïdes oraux, éosinophilie sanguine et présence de granulomes mal formés, sans aucune atteinte interstitielle. Cette entité nouvelle semble mélanger des éléments propres à l’asthme et des éléments évocateurs de pneumopathie d’hypersensibilité.

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Résumé rédigé par C. Taillé d’après la communication de A.S. Larkin, Pittsburgh, États-Unis

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L’utilisation de la ventilation non-invasive (VNI) est en nette augmentation dans le monde

19 décembre 2014

Les premiers résultats de l’enquête multinationale conduite par A. Esteban dans près de 500 réanimations montrent que sur les 8 152 patients ayant fait l’objet d’une ventilation mécanique, 1 223 ont reçu de la VNI, soit 13 %. Il s’agit d’une augmentation significative comparée à la précédente enquête où le taux d’utilisation de la VNI était de 11 %.
Cette augmentation du taux d’utilisation concernait toutes les indications : œdème pulmonaire aigu cardiogénique (25 %), décompensation de BPCO (21 %), pneumonie (13 %), SDRA (6 %)…
Le taux d’échec global, définit par la nécessité d’intuber le patient, était en moyenne de 30 %, mais variait selon la cause de l’insuffisance respiratoire aiguë. Les facteurs prédictifs d’échec de la VNI étaient un âge élevé, la sévérité à l’admission et une pneumonie ou un SDRA comme facteur précipitant l’insuffisance respiratoire aiguë. En revanche et de façon surprenante, une ventilation à domicile était un facteur protecteur. Comme dans les précédentes enquêtes, la mortalité des patients en échec de la VNI était supérieure à celle des patients qui n’étaient pas intubés.
En conclusion, la VNI semble être adoptée de façon croissante dans le monde. Son succès nécessite de bien sélectionner les patients.

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Résumé rédigé par A. Demoule d’après la communication de A. Esteban, Madrid, Espagne

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Prévenir les exacerbations de fibrose : résultats encourageants du BIBF 1120

19 décembre 2014

Les exacerbations aiguës (EA) de fibrose constituent un tournant évolutif majeur de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) avec un pronostic effroyable. Prévenir leur survenue est un des challenges de la prise en charge thérapeutique de la FPI.

Des études in vivo chez l’animal avaient suggéré que le BIBF 1120, un inhibiteur de 3 tyrosine kinases (PDGF/R, FGF/R, VEGF/R) permettait de limiter les lésions de fibrose. Les résultats complets de l’essai multicentrique de phase 2 TOMORROW devraient être énoncés demain. Mais, L. Richeldi (Italie) a présenté en avant-première un point intéressant des effets de cette molécule à savoir l’impact sur les EA.
Il s’agit d’une étude de la tolérance et de l’efficacité du BIBF 1120 administré par voie orale (50 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg/ j) en double aveugle versus placebo pendant 12 mois. L’objectif primaire était le déclin de la CVF à 12 mois. Parmi les critères secondaires figuraient l’incidence des exacerbations aiguës (EA) de fibrose et la qualité de vie. Sur les 432 patients inclus, 428 avaient reçu un traitement avec 86 patients dans chaque bras « traitement » et 85 patients dans le bras « placebo ». Les groupes étaient comparables sur les paramètres démographiques (hommes 74,8 %, âge moyen 65,1 ans, CVF moyenne 81,3 %). L’incidence des EA était plus faible dans les groupes BIBF 1120 et, notamment, dans le bras 300 mg comparé au bras placebo (2,3 vs 13,8 % ; p < 0,05), avec un délai de survenue de l’EA plus long (p = 0,0054). Une amélioration de la qualité de vie était mesurée dans le groupe 300 mg avec baisse significative du score au questionnaire de Saint George (-0,66 vs 5,46 dans le bras placebo ; p < 0,01). Les arrêts prématurés du traitement étaient, cependant, plus fréquents dans le groupe 300 mg (37,6 %) suivi du bras placebo (28,2 %) alors que 16,3 % des patients arrêtaient le traitement dans le bras 200 mg. Ces résultats, bien qu’encourageants, ne concernent qu’un objectif secondaire de l’étude et méritent d’être confirmés par l’essai de phase 3 actuellement en cours. L’inclusion des patients FPI dans de tels protocoles thérapeutiques est bien sûr recommandée.

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Résumé rédigé par Y. Uzunhan d’après la communication de L. Richeldi et coll., Modena, Italie

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