mai 2013

Traitements inhalés : attention au risque d’hémoptysie dans la dilatation des bronches

16 décembre 2014

L’hémoptysie est une complication classique et potentiellement grave chez les sujets porteurs de bronchectasies. Si l’infection respiratoire est une cause classique de déclenchement des saignements, ceux-ci peuvent aussi survenir en dehors de ce contexte et les facteurs déclenchant restent alors le plus souvent inconnus.

Une équipe sud-coréenne a rapporté les résultats d’une étude visant à évaluer le risque d’hémoptysie induit par l’utilisation de traitements inhalés, bronchodilatateurs et/ou associations fixes, dans un large groupe de 197 patients présentant des bronchectasies non mucoviscidosiques. En effectuant une analyse de type cas contrôle en cross-over, ces auteurs ont pu montrer une augmentation très significative du risque d’hémoptysie dans les périodes de prise des traitements inhalés par rapport aux périodes sans utilisation de ce type de traitement. C’est ainsi que le risque d’hémoptysie était 3,51 fois plus élevé (IC : 1,96-6,28) pendant les périodes de prise d’un traitement inhalé que dans les périodes sans utilisation de celui-ci.

Attention à l’utilisation des traitements inhalés chez des patients bronchectasiques surtout s’ils ont des antécédents d’hémoptysie. L’évaluation du rapport bénéfice risque reste donc de mise dans une pathologie où aucun médicament inhalé n’a une AMM spécifique.

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Alain Didier, d’après le poster de Lee JK et al. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : [Publication page : A4533] Impact of inhaler use on development of hemoptysis in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Session C58 « Non-Cystic fibrosis bronchectasis. » Dans une session consacrée aux bronchectasies en dehors de la mucoviscidose.

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Des ressorts pour l’emphysème pulmonaire homogène ?

16 décembre 2014

Le prérequis classique pour envisager la réduction de volume (RDV) pulmonaire, qu’elle soit chirurgicale ou endoscopique, est la présence d’un emphysème à distribution hétérogène, le caractère homogène de l’emphysème étant considéré selon les cas comme une contre-indication formelle ou comme un facteur prédictif d’un mauvais résultat. Cette vision est en train de se modifier pour ce qui concerne la RDV endoscopique par pose de ressorts endobronchiques (coils).

Au cours d’une session de posters consacrés à la RDV dans l’emphysème, deux travaux présentés portaient plus particulièrement sur ce thème. D.J. Slebos et al. (Groningen, Pays Bas) rapportaient le cas de dix patients avec emphysème homogène évalués à l’état de base, puis six mois après la pose de coils (10 par lobe) dans les deux lobes supérieurs. Un bénéfice (VR, CVF, VEMS, distance parcourue au TM6, qualité de vie) était observé chez huit d’entre eux au prix d’une morbidité assez légère

En Allemagne, pays dans lequel la RDV par pose de coils est déjà disponible en pratique clinique, plus de 800 patients en ont déjà bénéficié. Une équipe de ce pays (PM Lepper, Homburg) a présenté les résultats de RDV endoscopique unilatérale ou bilatérale obtenus chez 152 patients. Les auteurs ont comparé les résultats à 6 mois de patients avec emphysème homogène (n = 69) ou hétérogène (n = 83). Un bénéfice fonctionnel identique a été observé dans les deux groupes lors de l’évaluation à 4-6 semaines. La baisse de VR et le gain de distance parcourue au TM6 étaient dans les deux groupes autour de 800 ml et de 80 m, respectivement. À la lumière de ces deux études, on peut donc conclure que la RDV endoscopique par coils peut être envisagée chez des patients avec emphysème de distribution homogène, ce qui correspond potentiellement à un très grand nombre de patients. Un point important à souligner : tous les patients sélectionnés dans les deux études devaient pour être inclus avoir une hyperinflation avec en particulier un VR > 200 % th.

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Hervé Mal, d’après les communications suivantes : D.J. Slebos et al. Am J Respir Crit Care Med 2013 ; 187 : [Publication page : A4322] Pneumothorax as predictor of beneficial outcome following endoscopic lung volume reduction.. P.M. Lepper et al. Am J Respir Crit Care Med 2013 ; 187 : [Publication page : A4326] Safety and short term results of 152 Lung Volume Reduction (LVR) procedures using RePneu LVR-Coils. Session C47 « Obstructive pulmonary disease : surgical and bronchoscopic interventions. »

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Utilisation des minispiromètres électroniques pour la détection de la BPCO : quel seuil ?

16 décembre 2014

Les meilleures modalités de détection de la BPCO par les non-pneumologues donnent encore et toujours lieu à des débats animés. Des stratégies basées sur les facteurs de risque, les symptômes, la mini-spirométrie ou la spirométrie, isolées ou associées, ont fait l’objet de multiples travaux avec des résultats variables.

La mesure du rapport VEMS/VEM6 par minispirométrie (Piko-6®, Néo-6®, BPCO-6®) a notamment été préconisée par certains. La fiabilité technique de ces dispositifs est bien établie, mais une limite notable à leur utilisation est la nécessité de manœuvres expiratoires de bonne qualité, faisant intervenir une composante humaine par essence moins robuste : ainsi, plusieurs études dont certaines en France ont montré un taux élevé de mesures incorrectes, allant jusqu’à dépasser 50 %. En cause, un manque de formation, d’expérience et de pratique de la part des professionnels sollicités.

Quoi qu’il en soit, se pose aussi la question du seuil « d’alerte » du rapport VEMS/VEM6 à prendre en compte pour déclencher le recours à une « vraie » spirométrie de confirmation diagnostique.

Une étude Canadienne, COLD (Canadian Obstructive Lung Disease study) a voulu répondre à cette question en étudiant les spirométries de 2 911 sujets de plus de 40 ans. Les caractéristiques diagnostiques du rapport VEMS/VEM6 ont été étudiées en prenant deux références : le VEMS/CVF < 0,70 (seuil fixe) et < limite inférieur de la normale (LIN). Le meilleur seuil fixe de VEMS/VEM6 pour détecter un VEMS/CVF<0,70 est de 0,77, avec une sensibilité de 94,3 % et une spécificité de 87 %. Lorsque la référence est le VEMS/CVF < LIN, le meilleur seuil fixe de VEMS/VEM6 est 0,75, avec une sensibilité de 91,4 % et une spécificité de 91,6 %.

Des résultats importants pour tous ceux qui voudraient promouvoir l’utilisation de ces outils en première ligne des stratégies de détection de la BPCO.

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Nicolas Roche, d’après la communication de W.C. Tan et al. What is the optimal fixed cut-off for FEV1/FEV6 as alternative to FEV1/FVC for detection of airflow obstruction ? Results from the Canadian Obstructive Lung Disease (COLD) Study. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A2833. Session B45 : Chronic obstructive pulmonary disease : diagnosis and evaluation (posters).

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Le GM-CSF : une nouvelle cible dans l’asthme ?

16 décembre 2014

Le GM-CSF est impliqué dans le recrutement des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles dans les voies aériennes. Une stratégie visant à bloquer cette voie pourrait améliorer les pathologies inflammatoires respiratoires et notamment l’asthme.

Un essai randomisé contre placebo a été conduit chez 24 patients asthmatiques modérés, évaluant l’intérêt d’une seule injection intraveineuse du KB002, un anticorps chimérique monoclonal anti GM-CSF. Six semaines après l’injection, 59 % des patients traités montraient une amélioration de plus de 100 ml du VEMS (en moyenne de 120 ml), contre 29 % de ceux ayant reçu le placebo. On ne notait pas de modification du contrôle de l’asthme. En revanche, 6/17 patients traités présentaient une diminution des éosinophiles dans l’expectoration. Cela concernait surtout les patients chez qui l’anticorps était détectable dans l’expectoration, ou ceux présentant une réversibilité du VEMS > 12 %. On note que 59 % ont développé des anticorps dirigés contre le médicament, apparemment sans incidence. La tolérance du traitement était correcte, notamment aucun élément n’a suggéré une toxicité vis-à-vis du parenchyme pulmonaire. L’ensemble de ces données, certes encore préliminaire, est considéré comme suffisamment encourageant pour poursuivre le développement du produit.

Par ailleurs une équipe a présenté dans la même session l’effet du KB002 dans un modèle murin d’inflammation médiée soit par l’exposition à la fumée de cigarette, soit par le LPS soit par l’infection à Hæmophilus influenzæ. Le traitement permettait de réduire l’infiltration cellulaire pulmonaire. Ceci laisse suggérer une utilisation potentielle dans d’autres pathologies, notamment la BPCO.

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Camille Taillé, d’après N. Molfino, Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013. [Publication page : A3867]. A randomized placebo-controlled safety and pharmacodynamic study of kb002, a chimeric anti‑gm‑csf monoclonal antibody, in patients with asthma. et R. Vlahos, Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013. [Publication page : A3876] Neutralizing GM-CSF is broadly effective in diverse models of asthma and copd exacerbations. Session C23 « Novel therapeutics in asthma. »

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Atteinte rénale sous antituberculeux : attention à la rifampicine !

16 décembre 2014

Chez un patient traité pour une tuberculose active, la survenue d’une insuffisance rénale aiguë déroute souvent le clinicien, moins habitué à gérer ce type d’événement qu’une plus classique augmentation des transaminases. Une équipe japonaise a partagé son expérience dans le diagnostic et la prise en charge des atteintes rénales survenant sous antituberculeux. Certaines constatations sont intéressantes.

Cette étude rétrospective monocentrique a concerné 637 patients hospitalisés pour une tuberculose active entre décembre 2010 et juin 2012. Au cours de cette période, 85 patients (13,3 %) ont présenté une atteinte de leur fonction rénale définie, pour cette étude, par une élévation de la créatinine sérique d’au moins 0,3 mg/dl (soit 26,4 µmol/l) ou représentant au moins 50 % de la valeur initiale de créatininémie. Les auteurs ont constaté que 62 patients avaient en fait une atteinte rénale liée à d’autres facteurs que les antituberculeux (sepsis, déshydratation, autres thérapeutiques) tandis que 23 patients, soit 3,6 % de toute la population étudiée, présentaient une atteinte rénale liée aux antituberculeux. Ces résultats rapportés lors du congrès sont d’ailleurs différents des données qui figurent dans le résumé soumis par les auteurs.

L’identification de l’agent causal a pu être réalisée dans 17 cas, soit parce que la créatininémie revenait à la normale après arrêt d’une seule molécule antituberculeuse, soit parce qu’elle n’augmentait pas après réintroduction des molécules autres que celle suspectée. Ainsi, la rifampicine a pu être formellement incriminée pour 12 patients tandis que l’éthambutol (3 cas) et la streptomycine (2 cas) étaient moins souvent mis en cause. Les 6 autres cas n’ayant pu être formellement attribués à telle ou telle molécule ont tout de même nécessité l’arrêt définitif de la rifampicine (2 cas) ou sa réintroduction avec succès (4 cas). L’isoniazide n’a jamais été mise en cause. Par ailleurs, 14 patients ont reçu des corticoïdes pour gérer cette atteinte rénale aiguë, notamment parce qu’ils avaient une créatininémie plus élevée que les autres. En moyenne, l’atteinte rénale est survenue 29 ± 26 jours après le début des antituberculeux, avec une médiane à 17 jours [de 5 à 90 jours]. De manière intéressante, 6 des 23 patients qui ont présenté une atteinte rénale attribuée aux antituberculeux avaient déjà reçu au préalable de la rifampicine. Aucun patient n’a dû être hémodialysé. Le seul patient ayant bénéficié d’une biopsie rénale présentait un aspect de néphrite interstitielle typique.

Le type d’atteinte rénale subaiguë documenté ici ne ressemble donc pas à l’atteinte tubulo-interstitielle liée à des phénomènes immunologiques aigus classiquement rapportée par les néphrologues puisque se terminant presque toujours par un recours à l’hémodialyse. Ici, une atteinte rénale plus modérée et survenant plus tardivement doit alerter les pneumologues et infectiologues, la rifampicine étant alors la première molécule incriminée. Chez l’adulte, la surveillance régulière de la fonction rénale lors d’un traitement antituberculeux resterait donc encore de mise.

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François-Xavier Blanc, d’après la présentation affichée de K. Okuda et coll. (Japon). Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A3191. [Poster Board # D12] Renal injury induced by antituberculosis drugs, [Publication page : A3191]. B59 « Advances in treating tuberculosis. »

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Intérêt du traitement antiacide dans la fibrose pulmonaire idiopathique ?

16 décembre 2014

Le reflux gastro-œsophagien est suspecté de jouer un rôle dans la genèse et l’évolution de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Il est donc logique que le traitement de ce reflux constitue une piste thérapeutique dans cette indication. Des études ouvertes ont suggéré que le traitement médical du reflux était associé à un bénéfice de survie chez des patients atteints de FPI. G. Raghu (Seattle) a présenté en avant-première les résultats d’une étude du NHLBI comparant l’évolution des patients sans et avec traitement antiacide.

Les patients étudiés sont ceux de trois études prospectives randomisées contrôlées du réseau IPF net [PANTHER (efficacité de la N acetylcysteine) STEP IPF (effet du sildénafil) et ACE (effet de l’anticoagulation)], études dans lesquelles on dispose de données sur le reflux et sa prise en charge. Les patients étudiés sont ceux des bras placebo de ces études. Les 124 patients ayant reçu un traitement par IPP ou anti-H2 (pendant la durée du suivi le plus de 90 % des cas) ont été comparés aux 118 patients n’en ayant pas reçu, avec pour critère principal de jugement l’évolution de la CVF à 30 et 60 jours et pour critère secondaire la fréquence des exacerbations aiguës. Par rapport au groupe non traité, le groupe traitement antiacide a eu un déclin de la CVF significativement plus lent et une fréquence d’épisodes d’exacerbation aiguë significativement plus faible. Aucun effet n’a été identifié sur la fréquence des hospitalisations et la mortalité.

Cette étude apporte un élément supplémentaire en faveur de la prise en compte du reflux gastro-œsophagien chez les patients atteints de FPI. Néanmoins, G. Raghu souligne qu’il ne s’agit pas d’une étude randomisée contrôlée et qu’elle ne fournit pas de ce fait le même niveau de preuve.

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Hervé Mal, d’après la présentation de Ganesh Raghu, Session L16 « Results from the NHLBI IPF Network. »

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Fibrose pulmonaire idiopathique : la survie est-elle l’objectif à atteindre ?

16 décembre 2014

Le choix du critère d’évaluation principal le mieux approprié aux essais thérapeutiques de la FPI est régulièrement controversé entre les dogmatiques de la mortalité toutes causes confondues et les partisans de substituts plus faciles à atteindre tels que la survie sans progression, l’évolution de la CVF ou l’évolution du test de marche qui sont des bons facteurs prédictifs de la mortalité globale.

Dans une session entièrement dédiée aux « end-points » des essais thérapeutiques de la FPI, on retiendra la présentation de King et coll. Les auteurs ont repris les patients randomisés dans le bras placebo des essais CAPACITY (n = 347) et INSPIRE (n = 275) qui s’adressaient à des patients ayant une FPI légère à modérée. Ils ont montré que le taux de mortalité n’était que de 6,6 % à 1 an et 13,7 % à 2 ans, et que seulement 67 % des décès étaient liés à une cause respiratoire. En prenant la mortalité toutes causes confondues comme le critère de jugement principal appliqué au même type de population, un modèle prédisait que pour être méthodologiquement valable, un essai randomisé en double insu versus placebo devrait inclure au minimum 2582 patients. Il devrait aussi durer au moins 5 ans (3 ans de recrutement et 2 ans de suivi) ce qui diminuerait considérablement l’adhésion des patients et pourrait poser des problèmes éthiques. Cet essai coûterait alors environ 250 millions de dollars, ce qui pourrait rebuter l’industrie pharmaceutique. Enfin, le temps d’attente entre le début de l’étude et l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché pourrait dépasser 7 ans !

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Hilario Nunès, d’après la communication orale de King et coll. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A2356.

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La ventilation non invasive : pas si cool !

16 décembre 2014

La ventilation non invasive (VNI) représente actuellement une thérapeutique incontournable dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë (IRA) notamment hypercapnique, et est devenue la stratégie de prise en charge ventilatoire de première intention dans les services de réanimation français. Cependant, si la VNI est efficace, sa perception et le ressenti par les patients, leur famille, les médecins et le personnel infirmier (IDE) n’ont, jusque-là, que très peu été évalués.

Une enquête prospective multicentrique (the PARVENIR study) a ainsi été menée dans ce sens auprès de 33 services de réanimation français et belges.1 Les patients ayant bénéficié de VNI avec succès au cours de leur séjour ainsi que leur famille devaient répondre à un questionnaire (30 questions) à leur sortie. Le personnel médical et IDE était également interrogé (50 questions) sur une période similaire. Des réponses ont été obtenues auprès de 751 IDE, 312 médecins, 396 patients et 145 proches. Bien que considérée comme efficace tant par les IDE que par les médecins, la VNI était davantage rapportée comme une technique contraignante et anxiogène (p < 0,001) mais aussi consommatrice de temps par les IDE. Les patients et leur famille reconnaissaient également l’efficacité de la technique et ne regrettaient pas d’en avoir bénéficié, mais la considéraient aussi comme une technique agressive et stressante qui leur était souvent insuffisamment expliquée.

Il existe donc une discordance dans la perception qualitative de la VNI entre médecins, soignants, patients et leur famille. On peut d’ailleurs supposer que cette discordance et le ressenti péjoratif de la VNI pourraient s’avérer plus importants si l’enquête avait également concerné les échecs de la VNI. Quoi qu’il en soit, l’impact de cette perception négative de la VNI sur la mise en œuvre pratique de la technique par les soignants et sur les conséquences psychologiques potentielles chez les patients et leur famille reste maintenant à mieux prendre en compte et à évaluer.

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Christophe Girault, d’après la communication de M. Schmidt M, et al. Perceptions and affects of non invasive ventilation in intensive care physicians, nurses, patients and their relatives : a multicenter prospective study. Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A3092.

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BPCO et pneumopathie : une association de « malfaiteurs » chez les patients infectés par le VIH

16 décembre 2014

Les patients infectés par le VIH ont un risque augmenté de BPCO et de complications infectieuses, y compris les pneumonies bactériennes. Trois études présentées aujourd’hui en session poster-discussion s’intéressaient à ces problématiques.

La performance de la procalcitonine (PCT) comme aide au diagnostic de pneumopathie est mal connue dans cette population. Tokman et al. ont mesuré la PCT à l’admission pour pneumopathie chez 99 patients infectés par le VIH (taux de CD4 moyen 119/mm₃). Le diagnostic de pneumonie bactérienne était confirmé chez 8 patients et présumé chez 39. Un taux de PCT supérieur à 0,5ng/ml était associé à la confirmation microbiologique de la pneumonie (sensibilité 87,5%). En dessous de ce seuil, il n’y avait pas d’association avec le diagnostic final (présumé bactérien 39, pneumocystose 10, non-infectieux 5, divers 24). Le risque relatif d’admission en soins intensifs, d’intubation et de décès était augmenté significativement chez les malades ayant une PCT supérieure à 0,25 (RR 1,97 ; 1,68 et 2,25 respectivement).

Attia et al. se sont intéressés à l’augmentation du risque de pneumopathie infectieuse chez 41193 vétérans Américains BPCO vs non BPCO à l’ère des antirétroviraux. Après ajustement sur l’origine ethnique, l’insuffisance cardiaque et la consommation alcoolique, la BPCO était associée à une augmentation significative du risque de pneumopathie, avec un odds ratio de 1,97.

Depp et al. ont évalué le risque d’exacerbation aiguë de BPCO dans cette même cohorte de vétérans en comparant les patients infectés (n = 43615) ou non infectés par le VIH (n = 86492), comparables pour les autres caractéristiques (âge, sexe, groupe ethnique, statut tabagique, alcool, toxicomanie). L’infection par le VIH était associée de manière indépendante à une augmentation significative du risque d’exacerbation aiguë (IRR 1,26 et 2,61) lorsque le taux de CD4 était supérieur ou inférieur à 200/mm₃ respectivement.

En conclusion, l’infection par le VIH semble être associée de manière indépendante à une augmentation du risque d’exacerbation de BPCO. La BPCO dans cette population augmente le risque de pneumopathie comme cela a déjà été rapporté en dehors de l’infection par le VIH. La PCT est moins performante pour le diagnostic de pneumopathie bactérienne chez les patients infectés par le VIH mais un seuil à 0,25 ng/ml permet d’identifier les patients à risque d’évolution sévère.

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Émilie Catherinot, d’après les communications de :
— S. Tokman et al. [Publication page : A2484] The prognostic and diagnostic utility of serum procalcitonin is low among hospitalized hiv-infected patients with pneumonia in the united states.
— E.F. Attia al. [Publication page : A2496] Association of copd with risk for community-acquired pneumonia in hiv-infected veterans.
— T.B. Depp al. [Publication page : A2489] HIV and risk for acute exacerbation of COPD Session B26 « HIV and the lung. »

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Association riociguat et inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 : le mieux est l’ennemi du bien

16 décembre 2014

Le riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) actuellement en cours d’investigation avec des résultats encourageants dans le traitement de l’HTAP et du cœur pulmonaire chronique postembolique non-opérable. L’association du riociguat avec les inhibiteurs de phosphodiestérases de type 5 (IPDE5) pourrait être intéressante afin d’optimiser les effets biologiques sur la voie du NO, mais la tolérance reste à définir.

Les auteurs ont étudié dans une étude en double aveugle contre placebo, l’efficacité et la tolérance du riociguat chez des patients traités de manière chronique par le sildénafil à la dose de 20 mgx3/j. Les doses de riociguat étaient augmentées progressivement selon la tolérance jusqu’à la dose maximale de 2,5 mgx3/j. Le critère principal de jugement était la tolérance du point de vue de la pression systolique à 12 semaines. Les patients inclus avaient ensuite la possibilité de participer à une phase d’extension à long terme, au cours de laquelle tous les patients recevaient l’association riociguat et sildénafil. Dix-huit patients ont été inclus dans cette étude (12 dans le groupe riociguat et 6 dans le groupe placebo) 17/18 patients ont ensuite été inclus dans la phase d’extension (durée médiane de 305 j). Après 12 semaines, les épisodes d’hypotension artérielle systémique n’étaient pas significativement différents. Il n’existait pas d’amélioration des paramètres cliniques (classe NYHA) fonctionnels (test de marche de 6-minutes) ou hémodynamiques.

Le suivi à long terme a par contre montré une tolérance et un profil de sécurité inquiétants de l’association riociguat-sildénafil. En effet, 53 % des patients ont dû arrêter le traitement pour des problèmes de tolérance (n = 6) ou sont décédés (n= 3, 18 %) pendant le suivi à long terme. Les causes d’intolérance étaient principalement l’hypotension artérielle systémique et l’intolérance digestive. Les trois décès correspondaient à un hématome sous-dural, un arrêt cardiaque et une insuffisance cardiaque droite, ces décès étant considérés comme non liés aux médicaments. Néanmoins, la fréquence des effets secondaires graves et de décès étaient plus élevés que ce qui avait été précédemment observé avec les autres associations : riociguat-antagonistes des récepteurs de l’edothéline ou riociguat-dérivés de la prostacycline.

Le rapport bénéfice/risque de l’association riociguat-sildénafil semble donc nettement défavorable et cette association ne doit pas être envisagée. Au vu de ces résultats, l’étude a été stoppée en décembre 2012.

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David Montani, d’après la communication de N. Galie (Bologna/IT), D. Neuser, K. Muller, A.-V. Scalise, E. Grunig. A placebo-controlled, double-blind phase II interaction study to evaluate blood pressure following addition of riociguat to patients with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) receiving sildenafil (PATENT PLUS). Am J Respir Crit Care Med 187 ; 2013 : A3530. Session Info : mini-symposium, B98 « Clinical trials in pulmonary hypertension. »

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