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Dave Singh (Manchester, Royaume Uni) a présenté des résultats complémentaires de l’étude COURSE concernant l’efficacité du tézépélumab sur l’allongement du délai jusqu’à la première exacerbation modérée à sévère.

Les premiers résultats de l’étude COURSE (NCT04039113) concernant l’efficacité du tézépélumab, anti-thymic stromal lymphopoietin (TSLP), sur la réduction du taux d’exacerbations modérées à sévères de BPCO ont été présentés lors de l’ATS 2024. Les résultats montraient une réduction numérique de 17%, mais non significative (p=0,1042), du taux annualisé d’exacerbations modérées ou sévères dans le groupe traité par tézépélumab. Et dans les analyses en sous-groupes, la réduction des exacerbations était d’autant plus marquée que l’éosinophilie sanguine était élevée.

Lundi 10 septembre, Dave Singh (Manchester, Royaume Uni) a présenté des résultats complémentaires concernant l’efficacité du tézépélumab sur l’allongement du délai jusqu’à la première exacerbation modérée à sévère.

Évaluation du tézépélumab versus placebo chez les exacerbateurs fréquents

Pour rappel, les patients inclus dans COURSE (NCT04039113) étaient âgés de 40 à 80 ans, avaient un score de symptômes CAT supérieur à 15 et au moins 2 exacerbations modérées à sévères dans l’année, malgré un traitement par triple thérapie inhalée. Les inclusions étaient monitorées de façon à avoir 40% de patients avec ≥ 3 exacerbations l’année passée, 30% avec au moins une exacerbation sévère, 40% avec une éosinophilie sanguine inférieure à 150 cellules/µL, 40% avec des éosinophiles entre 150 et 300 cellules/µL et 20% avec une éosinophilie sanguine supérieure à 300 cellules/µL. Les patients étaient ensuite randomisés (1:1) en deux groupes : tézépélumab 420mg x1/mois versus placebo.

Le tézépélumab a permis d’allonger le temps jusqu’à la première exacerbation modérée ou sévère

Le tézépélumab a permis un allongement du temps jusqu’à la première exacerbation modérée ou sévère par rapport au placebo dans l’ensemble de la population (délai médian de 253 jours dans le groupe tézépélumab versus 214 jours dans le groupe placebo ; Hazard Ratio (HR) 0,80 ; IC95% [0,61-1,06], bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif.  De même, il a été observé un allongement non significatif du délai jusqu’à la première exacerbation sévère par rapport au placebo (HR 0,70 ; IC95% [0,36-1,33]). Cet allongement du délai avant exacerbation semblait d’autant plus important que l’éosinophilie sanguine était élevée (HR 0,88 ; IC95% [0,60-1,06] dans le sous-groupe avec éosinophiles < 150 cellules/µL ; HR 0,74 ; IC95% [0,51-1,07] dans le sous-groupe avec des éosinophiles ≥ 150 cellules/µL et HR 0,70 ; IC95% [0,36-1,32] dans le sous-groupe avec éosinophiles ≥ 300 cellules/µL). 

En conclusion

Le tezepelumab a permis un allongement du délai avant la première exacerbation modérée ou sévère de BPCO, dans l’ensemble de la population. En accord avec les résultats présentés lors de l’ATS 2024, le tézépélumab semble être d’autant plus efficace que l’éosinophilie sanguine est élevée. Ces résultats de phase 2 sont encourageants mais nécessitent d’être confirmés dans un essai de phase 3.

Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, Pessac

D’après la communication orale OA2773 « Time to first moderate or severe COPD exacerbation with tezepelumab (COURSE) », présentée par Dave Singh (Manchester, Royaume Uni). Session de présentations orales 265 « Airway diseases therapeutics: novel research studies » du lundi 9 septembre 2024.

Cecilia Andersson a présenté une étude s’intéressant à la localisation de l’interleukine 33  et de son récepteur, sous sa forme membranaire et soluble, dans le poumon distal des patients atteints de BPCO.

Les alarmines, dont l’interleukine 33 (IL-33), sont des cytokines sécrétées par l’épithélium respiratoire en réponse à une agression. Leur expression est augmentée chez les patients atteints de BPCO ^{1, 2}. Le récepteur de l’IL-33, ST2, est présent sous deux formes : membranaire (mST2) et soluble (sST2).

Les auteurs de l’étude présentée par Cecilia Anderson ont analysé des échantillons pulmonaires de 38 patients atteints de BPCO et 18 sujets contrôles par immunohistochimie et hybridation in situ. Ils ont également réalisé une analyse des variants membranaires et solubles de ST2 ainsi que d’IL-33 par single cell, couplée à une analyse spatiale.

Les résultats de l’immunohistochimie

Tout d’abord, l’étude en immunohistochimie a mis en évidence la présence d’IL-33 au niveau des cellules structurelles de l’épithélium, notamment des cellules basales, des cellules endothéliales, des septas alvéolaires et du tissu lymphoïde. L’analyse quantitative a montré une prédominance de l’IL-33  au niveaudes septas alvéolaires chez les patients atteints de BPCO GOLD IV par rapport aux patients atteints de BPCO GOLD I à III. En parallèle, l’expression alvéolaire de mST2 et sST2 s’est montrée plus importante chez les patients atteints de BPCO (tous stades confondus) par rapport aux patients contrôles. Parmi les cellules leucocytaires, les mastocytes étaient ceux qui exprimaient majoritairement mST2 et sST2.

De manière étonnante les auteurs ont mis en évidence, des clusters de cellules non mastocytaires exprimant sST2 uniquement chez les patients ayant une BPCO sévère. L’analyse par hybridation in situ-IHC a révélé que ces cellules exprimaient CD34+ et CD31+ et correspondaient donc à des cellules endothéliales (PECAM+).

Les cellules impliquées dans la cascade inflammatoire

Les auteurs ont ensuite souhaité identifier quelles sous-populations de cellules endothéliales, les cellules capillaires générales (gCap) et/ou les aérocytes (aCap), était impliquée dans la cascade inflammatoire de l’IL-33. Dans les poumons de contrôles sains, l’IL-33 étaient exprimée par les gCap, alors que ST2 était plutôt exprimé dans les aCap. Dans les poumons de patients atteints de BPCO, il existait une plus grande densité de gCap exprimant IL-33, mais l’expression de sST2 n’était pas modifiée. Concernant mST2, son expression était faible dans les gCap et aCap des sujets sains mais était significativement augmentée dans les gCap en cas de BPCO.

En conclusion

Ainsi, ces données apportent de nouvelles perspectives avec un potentiel rôle des sous-populations de cellules endothéliales dans la cascade inflammatoire de l’IL-33, notamment dans la BPCO.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, Pessac

D’après la communication orale OA1071 ” COPD patients display pronounced changes of IL-33 and ST2 expression in alveolar capillary phenotypes ” présentée par Cecilia Andersson (Lund, Suède). Session de presentations orale 116 “Knowing your ABCs of airways disease: advances, biomarkers and control ” du dimanche 8 septembre 2024.