Congrès

Fibrose pulmonaire familiale : Soyons vigilants à la moindre anomalie scannographique des apparentés !

Les apparentés des patients atteints de fibrose pulmonaire familiale (FPF) ont un risque accru de 6 à 100 fois de développer une FPF. Les ILA pour « interstitial lung abnormalities » sont définies par des anomalies interstitielles présentes dans plus de 5 % d’une zone pulmonaire selon les critères de la Fleischner. La présence d’ILA chez les apparentés au premier degré de patients avec FPF est un risque de progression vers la fibrose.
M.L. Salisbury nous a présenté son travail cherchant à étudier le pronostic des ILA dont l’étendue des lésions n’atteint pas 5% chez les apparentés asymptomatiques de patients avec FPF.

De 2008 à 2023, 264 participants apparentés avec une HRCT initiale ont réalisé une HRCT de suivi ou ont développé une FPF clinique.

À l’inclusion, les ILA étaient absentes chez 202 (77 %) participants et présentes chez 62 participants (23 %) dont 49/62 (80%) n’atteignait pas le seuil de 5% de la “Fleischner” et 13/62 (20 %) atteignant ce seuil.

Au cours d’un suivi moyen de 6,4 (± 2,9) ans, 27/202 (13 %) de ceux sans ILA, 33/49 (67 %) des ILA non “Fleischner”, et 10/13 (77 %) des ILA “Fleischner” observées à l’inscription avaient une progression de leur imagerie.

La présence d’ILA (“Fleischner” et non « Fleischner ») était fortement associée à la progression (aOR 12,08, 95 % IC 6,00-24,34, p<0,0001) tout comme la présence de réticulation unilatérale (4,54 ; 95 % IC 1,38-14,95 ; p=0,01) ou bilatérale (16,32 ; 95 % IC 7,32-36,39 ; p<0,0001), de verre dépoli bilatéral, de bronchectasies de traction et de rayon de miel. Les lésions apicales bilatérales étaient de façon originale aussi associées à la progression (4,22 ; 95 % IC 1,67-10,64 ; p=0,002). En revanche les lésions linéaires en bande ne l’étaient pas.

Au total, les apparentés asymptomatiques des patients atteints de fibrose pulmonaire familiale (FPF) présentant des anomalies interstitielles même peu étendues (<5% d’une zone pulmonaire) ont aussi un risque de progression proche de celui des patients ayant un seuil >5%. Les lésions des coiffes apicales ne sont pas considérées comme des ILA mais ne doivent pas être ignorées dans le suivi des patients.

D’après la communication de M.L. Salisbury. Interstitial lung abnormalities below fleischner-defined thresholds are strongly associated with progression in persons at risk for familial pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A7213 (Session D92)

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HTAP et méthamphétamine, l’arrêt de la drogue change-t-il le cours de la maladie ?

L’usage de méthamphétamines sous diverses formes aux États-Unis est à l’origine de nombreux cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). La consommation de méthamphétamine entraine la libération de sérotonine dans le cerveau et la circulation systémique. L’activation excessive des récepteurs de la sérotonine au niveau des vaisseaux pulmonaires est à l’origine du remodelage vasculaire favorisant l’HTAP. Une étude s’est intéressée au devenir des HTAP associée à la méthamphétamine en fonction de la poursuite ou non de la consommation de la drogue après le diagnostic de l’HTAP.

L’analyse a porté sur 55 sujets atteints HTAP associée à la méthamphétamine. Parmi eux, 25 (45,5 %) ont arrêté la méthamphétamine et 30 (54,5 %) ont poursuivi leur consommation. L’abstinence était définie comme l’absence de consommation déclarée par le patient et l’absence de résultat positif au dépistage urinaire pendant l’intervalle de suivi. Un dépistage urinaire était réalisé à chaque consultation de suivi. La sévérité initiale de l’HTAP était similaire entre les 2 groupes, ainsi que la prise en charge initiale. Vingt et un (91%) patients devenus abstinents et 20 (84%) consommateurs réguliers étaient traités par thérapie combinée pour l’HTAP. La durée médiane de suivi était de 29,3 [9,9-47,7] mois. Le profil hémodynamique au cours du suivi, évalué par cathétérisme cardiaque droit et échographie cardiaque, était similaire entre les 2 groupes. Enfin, la mortalité était similaire entre les 2 groupes : 3/25 (12 %) chez les abstinents contre 3/30 (10 %) chez les consommateurs réguliers, p=0.813.

Cette étude montre que l’arrêt de la consommation de méthamphétamine chez les patients présentant une HTAP associée à cette drogue n’est pas associé à une amélioration hémodynamique ni à une amélioration de la survie. Des observations similaires avaient été faites dans l’HTAP associée aux anorexigènes (ayant un mécanisme d’action proche) : l’arrêt du médicament ne modifiait pas l’évolution de la maladie.

D’après la communication de Uhland C, from highs to lows: impact of continued methamphetamine usage on pulmonary arterial hypertension, Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A7364 (Session D105)

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Aspergillus et dilatation des bronches : encore une liaison dangereuse !?!

Aspergillus est un champignon filamenteux de l’environnement colonisant fréquemment les bronches de nos patients atteints de dilatation des bronches (DDB). L’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) est une cause de DDB et peut également survenir sur une DDB préexistante. La significativité clinique d’entités définies comme ABPA, sensibilisation à Aspergillus (SA) ou bronchite aspergillaire (BA) dans le contexte d’une DDB reste incertaine, notamment du fait de critères diagnostiques régulièrement modifiés, probablement encore imparfaits, et de la réalisation non systématique des tests diagnostiques à disposition. Des données issues du registre européen EMBARC de patients atteints de DDB d’origine non mucoviscidosique ont été rapportées lors de ce congrès et viennent nous éclairer sur ce sujet.

Cette étude visait à étudier l’incidence de réalisation de tests diagnostiques aspergillaires chez les patients inclus dans le registre EMBARC, la signification clinique de leurs résultats et des entités clinico-biologiques pouvant en découler (ABPA, SA, BA), et à comparer les critères diagnostiques d’ABPA existants. Les données des patients inscrits dans ce registre entre 2015 et 2022 et ayant eu des tests diagnostiques aspergillaires (réaction cutanée aux antigènes d’Aspergillus, IgE totales, IgE spécifiques anti-aspergillaires, IgG anti-aspergillaires) ont été exploitées. L’ABPA était définie à l’aide des critères ISHAM modifiés (2021), avec une analyse de sensibilité réalisée à l’aide des critères ISHAM-ABPA (2013). Un taux élevé d’IgE spécifiques anti-aspergillaires ou un test cutané positif sans diagnostic d’ABPA étaient considérés comme une sensibilisation aspergillaire (AS), la présence d’IgG spécifiques anti-aspergillaires élevées sans ABPA définissant les cas de bronchite aspergillaire (AB), avec ou sans AS. Les patients ne répondant à aucune de ces définitions et sans élévation des éosinophiles sanguins formaient le groupe témoin. Les exacerbations et hospitalisations survenues au cours du suivi annuel ont été analysées à l’aide d’une modélisation binomiale négative et une analyse de survie a été réalisée à l’aide d’un modèle de régression à risques proportionnels de Cox avec ajustement sur les facteurs de confusion potentiels (âge, sexe, origine géographique, IMC, diabète, Pseudomonas et score de GOLD).

Parmi 18 792 patients inclus dans le registre EMBARC, 9 953 (53%) ont eu des tests sérologiques pour le diagnostic d’ABPA avec des taux très variables (0% à 94%) à travers l’Europe (entre 51 et 75% en France). Parmi les personnes testées et selon les critères ISHAM Modifiés (2021), 608 (6,1%) avaient une ABPA, 570 (5,7%) avaient une SA, 806 (8,1%) avaient des IgG spécifiques anti-aspergillaires élevées, 184 (1,8%) présentaient une AS et des IgG spécifiques anti-aspergillaires élevées et 619 (6,2%) avaient un nombre élevé d’éosinophiles sans « maladie » liée à Aspergillus. En utilisant les critères originaux de l’ISHAM (2013), 78 diagnostics d’ABPA n’étaient pas diagnostiqués. Le principal résultat de cette étude était que les patients appartenant aux diverses entités « aspergillaires » sus définies, représentant 28% de l’ensemble des patients testés, présentaient une sévérité clinique (score BSI) et fonctionnelle (VEMS) accrue. Concernant le suivi à long terme, l’augmentation des IgG spécifiques anti-aspergillaires constituait un facteur de risque d’exacerbations (RR 1,19, IC95% 1,05-1,35, p=0,008) et d’hospitalisations (RR 1,66, IC95% 1,37-1,99, p<0,001), avec une tendance à une mortalité accrue chez les personnes atteintes d’ABPA (HR 1,40, IC95% 0,99-1,99, p=0,057). L’effet des corticostéroïdes inhalés semblait modeste, leur utilisation étant essentiellement associée à un moindre risque d’hospitalisation en cas de SA (RR 0,70, IC95% 0,54-0,90, p=0,006 vs RR 0,91, IC95% 0,54-1,52, p=0,71) ou d’augmentation isolée des IgG spécifiques anti-aspergillaires (RR 1,32, IC95% 1,04-1,68, p=0,02 vs RR 2,26, IC95% 1,68-3,02, p<0,001), sans effet significatif sur la mortalité, hormis en cas d’ABPA (HR 1,49 IC95% 1,02-2,19, p=0.040). Il reste donc à élucider si l’existence de stigmates de sensibilisation aspergillaire, plus ou moins marquée, est un simple témoin de la sévérité ou un réel facteur aggravant de la dilatation des bronches sous jacente.

D’après la communication de J. Pollock, Aspergillus testing and disease outcomes in bronchiectasis : data from the EMBARC registry. Session C27. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A5173.

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Régénération alvéolaire par greffe autologue de cellules progénitrices : une affaire à suivre …

En l’absence de traitement curatif de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment lorsqu’elle est associée à une destruction des parois alvéolaires, l’emphysème, l’évolution de la pathologie est marquée par un déclin de la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) et une majoration progressive des symptômes respiratoires. La régénération alvéolaire par greffe autologue de cellules progénitrices p63+ pourrait être une piste intéressante

Les cellules progénitrices p63+, mises en évidence en 2011 par Kumar et al 1dans un modèle murin d’infection grippale, sont retrouvées au niveau de l’épithélium bronchiolaire distal et peuvent contribuer à la réparation alvéolaire après une agression. Le déficit en cellule progénitrice p63+ fonctionnelle est étroitement lié à la réduction du volume expiré maximal par seconde (VEMS) et de la DLCO chez les patients atteints de BPCO. Cependant, des cellules progénitrices p63+ saines peuvent être retrouvées dans les échantillons bronchoscopiques des patients atteints de BPCO de stade IV (2.

Une étude chinoise de phase 1 3, s’est intéressée à la faisabilité de la greffe autologue de cellules progénitrices p63+ chez des patients atteints de BPCO de stade GOLD II à IV, âgés de 40 à 75 ans ayant une DLCO inférieure à 80%. Vingt patients ont été inclus entre juillet 2018 et décembre 2022 puis répartis dans deux groupes : le groupe contrôle avec soins standards habituels (n=3 patients) et le groupe intervention (n=17 patients). Dans ce dernier, les patients avaient une fibroscopie bronchique avec un brossage au niveau des bronches segmentaires et sous segmentaires afin de recueillir des cellules progénitrices p63+ à partir de la couche basale de l’épithélium. Les cultivées pendant 3 à 5 semaines puis greffées lors d’une nouvelle fibroscopie. Deux millilitres de suspension cellulaire contenant 0,7 à 5,2 x 10^6 cellules par kilogramme de poids corporel étaient déposées dans 20 segments pulmonaires. Les patients devaient maintenir une position verticale et éviter de tousser dans les 2 heures suivant la procédure. L’absence de potentiel tumorigène des cellules greffées a été confirmée par une analyse caryotypique.

Aucun événement indésirable grave n’a été observé dans les deux groupes. Une amélioration significative de la DLCO a été mise en évidence dans le groupe intervention à 24 semaines (+18,2% versus -17,4%, p= 0,008) ainsi qu’une amélioration significative de plus de 30 mètres de la distance de marche en 6 minutes (66,7% des patients du groupe intervention versus aucun dans le groupe contrôle, p=0,036). Des analyses scanographiques pré et post greffe suggèrent une légère amélioration des lésions emphysémateuses. Ainsi, dans cette étude de phase 1, la greffe autologue de cellules progénitrices p63+ semble être sûre et bien tolérée. Un essai de phase 2 est actuellement en cours (CXCL2100091) dans la BPCO ainsi qu’un essai de phase I/II dans la fibrose pulmonaire idiopathique.

D’après le poster de Zhang T et al. Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy: an open-label, controlled, first-in-human trial. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1221. (session A27)

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Asthme sévère : quel est le profil des patients qui meurent encore malgré les biothérapies ?

La cohorte observationnelle américaine CHRONICLE regroupant des patients adultes atteints d’asthme sévère pour la plupart traités par biothérapies ou corticoïdes oraux constitue une base de données particulièrement intéressante pour étudier le devenir de ces patients. Plusieurs présentations émanant de cette cohorte ont été effectuées lors de ce congrès. L’une a particulièrement attiré notre attention puisqu’elle concernait la mortalité des patients inclus entre février 2018 et novembre 2023.

Les données présentées ont récemment été actualisées par rapport au résumé soumis par les auteurs. Ainsi, ils dénombrent désormais 3886 patients inclus, dont l’âge moyen est de 54,6 ans (69% de femmes). Parmi eux, 54% sont suivis par un pneumologue, 37% par un allergologue et 9% par les deux. On dénombre 89 décès, soit 2,3% de la cohorte. L’incidence de mortalité globale est de 8,7 pour 1000 personnes-années (IC 95% : 7,0-8,7). Les décès liés au COVID-19 étaient rares (1,1 pour 1000 personnes-années), de même que ceux directement liés à l’asthme (0,2 pour 1000 personnes-années).

De manière intéressante et assez logique, la mortalité était surtout élevée chez les 470 patients recevant une corticothérapie orale au long cours, avec ou sans biothérapie (22,3 pour 1000 personnes-années). Par comparaison, elle n’était que de 8,6 pour 1000 personnes-années (IC 95% : 6,5-11,2) chez les 2549 patients traités par biothérapie, et même de 7,0 pour 1000 personnes-années (IC 95% : 5,0-9,5) chez les 2242 patients sous biothérapie mais ne recevant pas de corticoïdes oraux au long cours. Les décès de cause cardiovasculaire étaient les plus nombreux : 1,9 pour 1000 personnes-années dans la cohorte globale, 1,4 pour 1000 personnes-années pour les patients sous biothérapie sans corticoïdes oraux et 6,1 pour 1000 personnes-années pour ceux traités à la fois par biothérapie et par corticoïdes oraux. Dans l’asthme sévère, il semble donc particulièrement crucial d’arriver à sevrer les patients de toute corticothérapie orale si l’on veut réduire le risque de décès. Il sera intéressant de voir si ces données sont confirmées ou non dans les années à venir par le registre français RAMSES…

D’après la communication de N.L. Lugogo et al. Mortality among US adults with severe asthma is increased with maintenance systemic corticosteroid treatment: results from the CHRONICLE study. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A5250.

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Mauvais sommeil et rejet chronique après la transplantation pulmonaire : l’œuf ou la poule ?

Le parcours des transplantés pulmonaires est émaillé de nombreux écueils et complications ; pour optimiser les résultats de la greffe, le suivi clinique doit aborder toutes les facettes de la santé des patients. Les études concernant les pathologies du sommeil après une transplantation pulmonaire se sont surtout focalisées sur leur prévalence, mais peu de données sont disponibles quant à leur association aux résultats de la greffe, que ce soit sur le plan de la qualité de vie ou pour des critères plus objectifs comme la survenue d’un rejet ou de décès.

J.P. Singer (UCSF, San Francisco, Etats-Unis) a présenté les résultats d’une étude originale menée dans son centre, avec pour objectifs de décrire les facteurs de risque associés à un sommeil de mauvaise qualité en périopératoire, et d’évaluer l’association entre sommeil de mauvaise qualité et divers critères de suivi post-greffe.

Cette étude a été construite en s’appuyant sur la cohorte prospective longitudinale “Breathe Again”, établie à San Francisco. Cette cohorte de transplantés pulmonaires a pour objectif de suivre les patients avant et après la transplantation, à intervalle réguliers, sur des paramètres de qualité de vie, de fragilité et, depuis plus récemment, de qualité de sommeil par le biais du questionnaire Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Problems Index (SPI) et d’un score d’insomnie.

Parmi les 256 patients de la cohorte, 141 avec des données complètes de MOS-SPI ont été inclus. La durée de suivi médiane était de 1.5 ans post-transplantation. Les auteurs ont pu montrer que, en période périopératoire, les patients avec une durée de séjour plus longue avaient une moins bonne qualité de sommeil et davantage d’insomnie après le retour à domicile. Au cours du suivi, la mauvaise qualité de sommeil était associée de manière significative à une détérioration de la plupart des indicateurs de succès clinique post-transplantation : diminution de la qualité de vie, majoration des scores de dépression, diminution des capacités à l’effort, augmentation des scores de fragilité, et surtout augmentation de la prévalence du rejet chronique (CLAD), ce qui est d’autant plus significatif étant donné la durée de suivi relativement courte des patients et le faible effectif.

L’association entre sommeil perturbé et CLAD est intéressante, mais pose la question du mécanisme sous-jacent. L’impact d’un sommeil de mauvaise qualité sur la thymie et l’anxiété n’est plus à démontrer, et la dépression peut entraîner une moindre adhérence aux traitements immunosuppresseurs et autres contraintes associées à la transplantation. Un sommeil pathologique pourrait également causer une dysrégulation de certains processus immunitaires. A l’opposé, il est possible que le rejet chronique entraîne des troubles du sommeil… davantage de données longitudinales et objectives (polygraphie ventilatoire) seraient nécessaires pour faire la lumière sur ces interactions.

Ces résultats devraient nous inciter à être plus vigilant vis-à-vis de la qualité de vie – et de sommeil – de nos patients après la greffe, et à penser à recourir à la polygraphie ventilatoire, bien que cet examen ne fasse pas partie du bilan systématique pré-transplantation ni du suivi dans la plupart des centres.

D’après le poster de J.P. Singer, et al. Disturbed sleep is associated with worse patient-reported outcomes and chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2024 (session C93)

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De nouveaux outils de prédiction de l’observance à la Pression Positive Continue (PPC)

Alors que la PPC reste le premier traitement du syndrome d’apnées/hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS), son efficacité reste conditionnée par l’observance des patients, dont la détermination de facteurs prédictifs fiables permettrait d’orienter au mieux la qualité de la prise en charge et de l’accompagnement initiale des patients. Deux études françaises multicentriques se sont intéressées à ce sujet, apportant une validation d’outils nouveaux et efficaces.

La première étude 1 a cherché à valider en « vraie vie » l’intérêt d’évaluer le seuil d’éveil des patients au cours de l’enregistrement polysomnographique initial, tel que proposé antérieurement en population sélectionnée. L’observance de 2157 patients présentant un SAHOS sévère a été relevée après 1 an d’utilisation de la PPC. L’abaissement du seuil d’éveil était défini soit par un temps passé à un niveau de SaO2 < 90% (T90%) inférieur à 3.7%, soit par une fraction d’hypopnées/apnées > 77% lors de l’enregistrement initial. Une observance < 4 h/nuit ou un arrêt de la PPC ont été retrouvés chez 627 patients (29%), pour qui T90% était significativement plus faible que chez les patients observants (p<0.001), et la fraction d’hypopnées/apnées significativement plus élevée (p = 0.0001). De même, après ajustement pour les facteurs confondants, les patients avec un seuil d’éveil abaissé présentaient un risque accru de mauvaise observance à la PPC (95% CI : 1.64 (1.20 – 2.27), (p=0.0002)) ou d’arrêt de la PPC : RR: 1.52 (1.18 – 1.97) (p=0.001).

Dans une deuxième étude prospective multicentrique 2, c’est l’utilisation de données originales (statut économique, éducation sanitaire, efficacité personnelle et précarité) regroupées dans un score (SEMSA-15), évaluées lors du diagnostic initial de SAHOS chez 293 patients, qui a été évalué comme facteur prédictif vis-à-vis de l’observance à la PPC à 15jours, 90 jours et à 1 an. Sur le plan statistique, une analyse de trajectoire latente a été réalisée pour évaluer l’adhérence à la PPC, et une analyse logistique ordinale multivariée a été utilisée pour identifier les facteurs associés à cette trajectoire. Trois types de trajectoire d’adhérence à la PPC ont été mises en évidence (arrêt de la PPC, adhérence intermédiaire, et haut niveau d’adhérence). Après ajustement pour l’âge, le sexe, l’index de masse corporelle (IMC), l’index d’apnées/hypopnées, et les comorbidités, le score SEMSA-15 et l’IMC ont été retrouvés significativement associés à la trajectoire d’adhérence à la PPC (odds-Ratio: respectivement 3.17 (1.88; 5.35), p<0.001 et 1.05 (1.00; 1.10), p=0.04).

Ces 2 études ont l’intérêt d’apporter de nouveaux outils pouvant être utilisés en pratique courante pour prédire la qualité de l’observance à la PPC, et orienter l’importance des moyens à mettre en place initialement pour accompagner les patients à risque d’utilisation insuffisante ou d’arrêt de la PPC au long cours.

D’après les communications de :

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ALERTE !!! La PPC fait chauffer la planète !

Bien que la consommation électrique générée par la PPC soit plutôt faible à titre individuel, le nombre de patients traités dans le monde fait légitimement se poser la question de l’impact environnemental d’un tel traitement. Bianquis a présenté un travail original sur le sujet dans une session de posters discutés.

Pour rappel, actuellement 1,634 millions de patients sont traités en France. Les auteurs ont d’abord étudié 6 appareils sur banc d’essai avec des niveaux de pression variant entre 4 et 20 cmH2O, avec et sans humidificateur. Ils ont ensuite extrait les données de 40818 patients traités par un prestataire de santé, afin de les extrapoler à la population totale de patients traités.

Sur banc d’essai, la consommation varie de + 6 à + 40% en fonction des modèles (p<0,001) par rapport au modèle le moins énergivore. L’ajout d’une humidification augmente nettement la consommation (+ 345%, [+ 250 ; + 395%], p<0,001). La consommation annuelle de la cohorte est estimée à 2603 Gigawatt heure (GWh) pour une utilisation médiane de 6,7 heures, une pression médiane de 7 cmH2O et une P90 médiane de 8,5 cmH2O, avec un humidificateur présent pour 65% des patients. En fonction des dispositifs utilisés, la consommation électrique annuelle augmente de 9% à 65% par rapport au système le moins consommateur, et l’ajout d’un humidificateur l’augmente de 287%. Si l’ensemble de la cohorte était traité avec le système le moins énergivore sans humidificateur, cela permettrait une diminution de 77% de la consommation électrique. Le simple fait d’enlever l’humidificateur, sans modifier l’appareil, diminuerait la consommation de 75%.

A l’échelon national, si on utilisait l’appareil le moins énergivore, sans humidification on épargnerait 65867 GWh (équivalent à 11,51 M €) soit la consommation électrique d’une ville de 20000 habitants. Le maintien du même appareil sans humidification pourrait déjà faire économiser 29089 GWh (soit (5 M€).

L’ajout d’un humidificateur n’est donc clairement pas neutre sur le plan énergétique et doit vraiment être mis en place uniquement en cas de besoin. De même, les différents appareils sont tellement différents sur le plan de la consommation que la connaissance de cet item paraît nécessaire.

Même si la démesure américaine ne nous donne pas vraiment l’exemple, la sobriété énergétique est actuellement un élément crucial à prendre en compte. L’ajout d’une mention sur la consommation électrique des appareils (comme sur nos appareils électro-ménagers !) pourrait donc être à l’avenir un argument dans nos prescriptions.

D’après Bianquis et al (C109). Electrical consumption of positive airway pressure devices : data from a large national cohort. Am J Respir Crit Care Med 2024 ; 209 : A6860.

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Quel impact clinique du phénotypage au cours du SDRA ?

En dehors de la mortalité, l’impact clinique des différents phénotypes de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) reste encore mal déterminé.

L’objectif de cette étude de cohorte prospective a été d’évaluer l’éventuelle association entre les sous-phénotypes de réponse de l’hôte et la dysfonction cérébrale aiguë chez des patients ventilés mécaniquement pour insuffisance respiratoire aiguë (IRA). Ces derniers ont été classés selon deux sous-phénotypes, hyper- et hypo-inflammatoires, sur la base d’un modèle comprenant 4 variables précédemment décrit et utilisant les taux plasmatiques de procalcitonine, de TNF (récepteur soluble 1), d’angiopoïétine-2 et de bicarbonates mesurés à l’inclusion dans l’étude. L’état neurologique (délire, coma) a été évalué une fois/jour à l’aide d’outils cliniques validés et l’association entre le sous-phénotype et le nombre de jours vivant sans délire ou coma jusqu’à J14 a été évalué par régression logistique avec ajustement sur l’âge, la sédation et les comorbidités. Trois cent quarante patients ont été inclus, d’âge médian de 59,4 ans (IQR : 47,8 à 68,3), avec un score SOFA modifié (sans la composante neurologique) médian de base de 7 (IQR4-10). Cent trois patients (30 %) présentaient un SDRA, 147 (43 %) étaient à risque de SDRA mais ne répondaient pas aux critères de la définition de Berlin, 55 (16 %) étaient seulement intubés pour contrôle des voies aériennes (sans difficulté d’oxygénation ou de ventilation), et 35 (10 %) souffraient d’insuffisance cardiaque. Quatre-vingt- quinze patients (28%) ont été classés comme IRA hyper-inflammatoire contre 245 (72%) hypoinflammatoire, et 251/340 patients (74%) ont présenté au moins un jour de délire ou de coma. Les patients hyper-inflammatoires ont passé moins de jours vivant sans délire ou coma que les patients hypo-inflammatoires : médiane 2 vs 8 jours, p < 0,001; odds-ratio ajusté = 0,51, IC 95% : 0,33-0,78) (cf. figure), cette association n’étant pas liée à la seule surmortalité bien connue dans le SDRA hyper-inflammatoire et s’avérant confirmée par plusieurs analyses de sensibilité incluant le score SOFA modifié et le diagnostic d’admission.

Au cours du SDRA, le sous-phénotype hyper-inflammatoire apparait donc associé à un risque plus important de dysfonction cérébrale aiguë. Une meilleure détermination des sous-phénotypes dans l’IRA et de leurs conséquences respectives devrait pouvoir permettre de proposer des traitements davantage ciblés pour les patients concernés.

Figure : Proportion cumulative de patients pour les deux sous-phénotypes de SDRA en fonction des jours vivant sans atteinte neurologique (délire ou coma).

D’après la communication de Prendergast N., et al. Inflammatory subphenotype is associated with acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med 2024; 209: A6624. Session C96.

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Une nouvelle molécule pour ralentir la progression de la FPI ?

BMS-986278 est un antagoniste oral du récepteur 1 de l’acide lysophosphatidique (LPA1). L’activation du récepteur LPA1 entraîne une réponse pro-fibrosante, caractérisée par le recrutement des fibroblastes, leur résistance à l’apoptose et l’inhibition de la régénération épithéliale.  Le LPA1 est le récepteur LPA le plus fortement exprimé par les fibroblastes pulmonaires dans des modèles précliniques de bléomycine.

Dans un essai de phase 2 (NCT04308681) randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, le BMS-986278 était bien toléré et réduisait le déclin de la CVF% pred à 26 semaines, dans deux cohortes de patients avec fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et fibrose pulmonaire progressive (FPP) 1, 2.

M. Kreuter a présenté une analyse post hoc de cet essai évaluant l’effet du BMS-986278 par rapport au placebo sur le délai avant le premier événement de progression de la FPI et de la FPP.

Dans cet essai, des cohortes parallèles de patients atteints de FPI ou de FPP ont été randomisées séparément selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir du BMS-986278 (30 mg ou 60 mg) ou un placebo deux fois par jour pendant 26 semaines; l’utilisation des antifibrosants était autorisée. Le type d’anti-fibrosant faisait partie des facteurs de stratification.

La progression était définie par un critère composite comprenant l’apparition d’un des éléments suivants :  diminution relative CVF % pred ≥ 10%, exacerbation aiguë, hospitalisation ou mortalité pour toutes causes.

Un total de 225 patients atteints de FPI et 114 atteints de FPP ont été inclus. La médiane de CVF initiale pour la cohorte de FPI était de 77 % pred et de 65 % pred pour la cohorte de FPP. Les trois principaux types de FFP étaient des PID inclassables (28%), pneumopathies d’hypersensibilités fibrosantes (17%) et PID associées à la polyarthrite rhumatoïde (17%).

Les patients ayant reçu du BMS-986278 60 mg avaient un risque plus faible d’un événement de progression de la maladie par rapport au placebo dans la cohorte FPI (HR, 0,54 [IC  95%, 0,31-0,95]) et la cohorte FPP (HR, 0,41 [IC 95% 0,18-0,90].

Une tendance similaire (malgré un effectif faible) était retrouvée dans l’analyse en sous-groupe plus particulièrement chez les patients avec une forme sévère (CVF initiale < médiane) dans la cohorte FPI (HR, 0,46 [IC 95% 0,21-1,02] et la cohorte FPP (HR, 0,23 [IC 95% 0,08-0,69]. 

Cette analyse a montré que le BMS-986278, à une dose de 60 mg, ralentit la progression de la maladie sur une période de 26 semaines par rapport au placebo chez les patients atteints de FPI ou de FPP. L’ensemble de ces résultats, renforcés par la pertinence d’un critère composite, suggèrent que le BMS-986278 pourrait être un traitement efficace. Cette hypothèse devra être confirmée par des essais de phase 3 en cours (NCT06003426 ; NCT06025578).

D’après la communication de M. Kreuter, Effect of BMS-986278, an oral LPA1 antagonist, on time to disease progression in patients with pulmonary fibrosis: a post hoc analysis of data from a phase 2 randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A6615 (session C95)

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