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Service de Pneumologie, Oncologie thoracique et soins intensifs respiratoires, CHU Rouen, Rouen, France
La prise en charge de la grossesse chez les patientes atteintes d’asthme est complexe du fait du peu de données disponibles et de l’absence de recommandations dans cette population, a fortiori lorsque l’asthme est sévère et sous biothérapie, ou lorsque cette dernière est indiquée. On peut y ajouter la peur de la patiente et, souvent, du praticien face aux complications de la grossesse liées au traitement ; peurs qui, si elles sont parfois justifiées, ne doivent pas pour autant compromettre la bonne prise en charge de la patiente.
Du fait de l’exclusion systématique des femmes enceintes et de celles à risque de l’être des essais cliniques, il existe un manque cruel de données de bonne qualité concernant l’impact des biothérapies au cours de la grossesse. Nous sommes toutefois aidés par plusieurs sources : les déclarations de grossesses présentes dans les registres et dans les bases de pharmacovigilance, ainsi que quelques publications de cas rapportés.
Que trouve-t-on dans la littérature ? Tout d’abord, il faut rappeler que l’asthme constitue un facteur de risque pour la femme et le fœtus au cours de la grossesse. L’asthme maternel est en effet associé à un risque plus élevé de prééclampsie, de diabète gestationnel, de retard de croissance intra-utérin, d’accouchement prématuré (et donc de faible poids de naissance) et même d’hospitalisation néonatale et de décès périnatal. Le risque d’accouchement prématuré et de retard de croissance intra-utérin s’accroît davantage en cas d’exacerbation. À l’inverse, en cas d’asthme bien contrôlé, les risques sont presque identiques à ceux de la population générale. Cette augmentation de risque n’est pas liée aux traitements usuels de l’asthme pour lesquels les données de sécurité sont maintenant nombreuses et rassurantes, notamment concernant les corticoïdes inhalés. Il est donc important de prendre également en compte le risque de ne pas traiter, qui est bien réel, souvent sous-estimé et difficile à appréhender par les patientes.
En raison de leur structure, toutes les biothérapies traversent la barrière placentaire après 12 semaines d’aménorrhées. Aucune foetotoxicité n’a été observée chez l’animal dans les études précliniques.
La seule étude publiée ayant inclus une large cohorte est celle des grossesses sous omalizumab, parue en 2020. Elle comparait 230 grossesses avec exposition à l’omalizumab à 1 153 grossesses chez des femmes asthmatiques sans exposition à l’omalizumab. Il n’a pas été démontré de différences de complications dans les deux groupes, en dehors d’une légère augmentation du risque de faible poids de naissance (13,7 % contre 9,8 %), que les auteurs expliquent par le fait que les patientes du groupe contrôle avaient des asthmes moins sévères. La publication de cette cohorte a conduit la Haute autorité de santé (HAS) à indiquer, dans sa note du 22 avril 2020, que l’utilisation de l’omalizumab peut être envisagée pendant la grossesse si elle est cliniquement justifiée.
Concernant les autres biothérapies autorisées dans l’asthme – mépolizumab, benralizumab, dupilumab, tézépélumab, par ordre de date de mise sur le marché – les données sont beaucoup plus limitées. Il s’agit uniquement de cas rapportés, qui ne montrent pas de complications, à l’exception d’un cas d’éosinophilie indosable persistante sans conséquence clinique chez un nourrisson, survenue sept mois après exposition in utero au benralizumab. Même si elles sont peu nombreuses, les données de pharmacovigilance sont également rassurantes. Les registres relatifs au mépolizumab et au dupilumab ont terminé leurs inclusions, ce qui devrait permettre d’obtenir prochainement des données complètes.
Que disent les recommandations ? En dehors de l’omalizumab qui peut être utilisé quel que soit le terme, l’HAS précise que les quatre autres biothérapies disponibles en France doivent être évitées, sauf si le bénéfice est supérieur au risque pour le fœtus. Les recommandations des sociétés savantes, ne sont pas plus précises, et ne peuvent pas l’être, étant donné le faible niveau de preuve des données scientifiques disponibles.
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PHyMedExp CNRS INSERM U1046, Université de Montpellier, Département de Pneumologie, Montpellier, France
Les premières descriptions autopsiques des années 1960 obtenues auprès de patients décédés de « fatal asthma » avaient déjà mis en évidence des bouchons muqueux 1. Ces derniers ont ensuite été progressivement relégués au second plan, mais ils suscitent de nouveau un intérêt croissant dans l’asthme sévère et la BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive), voire dans les autres bronchopathies chroniques. Quel rôle les bouchons muqueux jouent-ils dans les exacerbations, l’obstruction (supposée) persistante, l’inflammation, voire la mortalité ? Et surtout, comment leur présence pourrait-elle orienter le choix thérapeutique ? Voici quelques éléments de réponse à partir des données les plus récentes.
Le mucus humain, loin d’être un simple rempart physique contre les agressions, constitue un élément clé des défenses pulmonaires innées. Produit principalement par les cellules caliciformes de l’épithélium bronchique et les glandes sous-muqueuses, il est constitué à 98 % d’eau et à 2 % de molécules essentielles à sa fonction protectrice : mucines, protéines antimicrobiennes, lipides et immunoglobulines. Les mucines, principales protéines du mucus, et notamment MUC5AC et MUC5B, déterminent ses propriétés rhéologiques, essentielles à l’efficacité de la clairance mucociliaire 2.
Le mucus des voies aériennes : simple biomarqueur ou acteur dans les bronchopathies ?
Toute altération quantitative (par exemple celle du rapport MUC5AC/MUC5B) ou qualitative (niveau d’hydratation du mucus, présence d’un variant/ isoforme de mucines) de ce mucus peut en compromettre la clairance et favoriser la création de bouchons muqueux (« mucus plugs ») 3. Chez les patients asthmatiques sévères ou atteints de BPCO, la formation excessive de ces bouchons est désormais reconnue comme un marqueur de sévérité clinique, liée directement aux exacerbations, à l’inflammation bronchique persistante T2 et parfois une dégradation accélérée de la fonction respiratoire (cf. paragraphe suivant). Dans la BPCO, il est intéressant de noter que ces bouchons muqueux ne sont pas corrélés à la plainte clinique, subjective, de « bronchite chronique » : cela renforce la notion de zone silencieuse (mais pas invisible) du poumon 4.
Asthme et BPCO : un terrain fertile pour les bouchons muqueux
Ces dernières années, les travaux d’Eleanor Dunican et de son équipe 5 ont changé la perception clinique du phénomène des « mucus plugs », particulièrement dans l’asthme sévère. L’étude publiée en 2018 dans le Journal of Clinical Investigation est fondée sur l’analyse systématique des scanners thoraciques de la cohorte SARP (Severe Asthma Research Program). Pour quantifier objectivement la présence et l’étendue de ces bouchons muqueux, Dunican et al. ont développé un outil standardisé : le mucus score tomodensitométrique. Simple – donc imparfait – mais relativement robuste, il permet, en évaluant systématiquement la présence de bouchons dans différents segments bronchiques, de graduer leur « sévérité » (Zero, Low (entre 1 et 3) et High ≥ 4 segments atteints) ainsi que leur impact clinique potentiel.
L’équipe a démontré que plus de 50 % des patients asthmatiques sévères de la cohorte présentaient des bouchons muqueux. Le mucus score calculé était positivement associé à un profil inflammatoire de type T2 (éosinophiles circulants élevés, fraction expirée du monoxyde d’azote – ou FeNO- augmentée, cytokines IL-5 et IL-13). Un score élevé était également un fort élément prédictif d’exacerbations futures et d’obstruction bronchique. Plus frappant encore, les bouchons muqueux étaient stables dans le temps, après une réévaluation à 3 ans, et dans l’espace, puisqu’un segment bronchique occlus initialement le restait au cours du suivi.
Université Marie et Louis Pasteur et Service de Pneumologie, CHU Besançon, EFS, INSERM, UMR RIGHT, F-25000 Besançon. CRISALIS, F-CRIN Inserm network
Université de Reims Champagne-Ardenne, INSERM, CHU de Reims, P3Cell UMR-S1250, Reims. CRISALIS, F-CRIN Inserm network
Hôpital Bichat, Service de Pneumologie, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. CRISALIS, F-CRIN Inserm network
Outil pivot de l’éducation thérapeutique du patient (ETP), le plan d’action écrit dans l’asthme reste encore trop peu utilisé. Une initiative du groupe Asthme & Allergies (G2A) de la SPLF, lancée en 2022, vise à lever les freins à son utilisation en proposant la mise à disposition en ligne d’une trentaine de modèles variés. Premier bilan et perspectives vers une harmonisation nationale.
Recommandé de longue date par l’ensemble des sociétés savantes, le plan d’action écrit est un outil clé de la prise en charge de l’asthme1. Ce document personnalisé – qu’il soit imprimé, numérique ou pictographique – est remis au patient pour l’aider à adapter son traitement de fond et de secours, reconnaître les signes de décompensation, initier une corticothérapie orale si nécessaire, et savoir quand consulter le médecin.
Un standard encore trop rare Intégré à l’ETP, le plan d’action constitue un levier majeur d’autonomisation du patient et permet de réduire significativement les exacerbations, les recours aux soins non programmés et la mortalité 1, 2
Pourtant, moins de 30 % des patients asthmatiques traités par corticoïdes inhalés en disposent aujourd’hui 3. Les freins à sa diffusion sont bien identifiés : manque de temps, d’outils simples, formation insuffisante ou perception du plan d’action comme un outil complexe réservé aux structures spécialisées. Pourtant, le GINA (Global Initiative for Asthma) souligne que chaque professionnel, quel que soit le niveau de soins, peut et doit s’emparer de cet outil, en l’adaptant au profil clinique du patient, à sa compréhension de la maladie et des traitements, ainsi qu’au schéma thérapeutique utilisé 4.
Une initiative pour libérer l’usage du plan
Face à ce constat, le groupe de travail Asthme & Allergies (G2A) de la SPLF a coordonné en 2022 une initiative pragmatique : recueillir et partager des plans d’action utilisés au quotidien « en vraie vie » par des pneumologues, pédiatres, allergologues francophones, ayant des modes d’exercice variés (libéraux, hospitalier général ou universitaire, soins de suite et réadaptation…)5. Avec l’accord de leurs auteurs, près de 30 modèles conformes aux recommandations ont été mis en ligne sur le site de la SPLF (https://splf.fr/plans-daction-dans-lasthme).
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Camille Rolland-Debord,service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand
L’étude BURAN a évalué, grâce à l’imagerie respiratoire fonctionnelle, l’impact du benralizumab sur la structure et la fonction bronchiques chez des adultes atteints d’asthme sévère éosinophilique. Le traitement s’accompagne d’une réduction de la charge muqueuse, particulièrement chez les patients présentant un encombrement initial important.
Quid du benralizumab sur la morphologie bronchique ? L’inflammation à éosinophiles contribue aux remaniements des voies respiratoires en favorisant une hypersécrétion de mucus, une augmentation de sa viscosité et la formation de bouchons muqueux. Ces phénomènes accentuent la sévérité de la maladie et alourdissent la charge symptomatique. Le benralizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL5, a déjà démontré son efficacité clinique. En revanche, son effet sur la morphologie bronchique restait à préciser.
Essai BURAN L’étude BURAN, essai multicentrique conduit dans 6 pays, a inclus 39 adultes atteints d’asthme sévère éosinophilique insuffisamment contrôlé par une association de CSI forte dose et de bêta2-agonistes de longue durée d’action. L’âge moyen des patients était de 54,5 ans, 59 % étaient des femmes et le taux moyen d’éosinophiles sanguins atteignait 656/mm3. L’évaluation principale, réalisée à la semaine 13 après initiation du benralizumab, reposait sur des scanners analysés par imagerie respiratoire fonctionnelle (FRI).
Résultats Les résultats montrent une diminution significative du volume total de mucus de 0,13 millilitre entre l’inclusion et la semaine 13. Cette réduction atteignait 0,18 millilitre chez les 27 patients présentant au départ au moins 4 bouchons muqueux, alors qu’elle n’était pas significative chez les 12 patients ayant moins de 4 bouchons.
Les scores de bouchons muqueux ont également diminué de manière significative, avec une baisse moyenne de 11 points et une réduction atteignant 15,7 points dans le groupe le plus obstrué initialement.
Aucune variation statistiquement significative n’a été observée sur le piégeage gazeux, le volume des parois bronchiques, les volumes pulmonaires ou le volume spécifique des voies aériennes.
Les variations du volume de mucus, des scores de bouchons, de l’air trappé et de la capacité résiduelle fonctionnelle étaient significativement négativement corrélées à l’évolution du VEMS (r=-0,5,r=-0,6 r=-0,48 r=-0,53) et de la CVF avant bronchodilatateur (r=-0,4, r=-0,42, r=0,46, r=-0,5). À l’inverse, les variations de la capacité pulmonaire totale étaient positivement corrélées à celles du VEMS (r=0,42) et de la CVF (r=0,36).
Conclusion L’étude BURAN montre que le benralizumab induit une réduction de la charge muqueuse bronchique et des bouchons muqueux, particulièrement marquée chez les patients avec bouchons muqueux à l’inclusion. L’imagerie fonctionnelle apparaît ainsi comme un outil pertinent pour documenter ces effets et mieux comprendre l’impact des biothérapies sur la physiopathologie de l’asthme sévère.
D’après le posterChanges in airway structure/function with benralizumab treatment of severe eosinophilic asthma (SEA) observed with Functional Respiratory Imaging (FRI) Carstens D, DeBacker W, Rhodes K, Muchmore P, Lavon B.R, et al. ;Poster session (PS-18) Clinical insights into mechanisms defining airways disease pathogenesis and responsiveness to therapeutics
Dorian Hassoun,service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes
Le benralizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-5, indiqué en France pour la prise en charge de l’asthme sévère éosinophilique. Il a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des exacerbations sévères ainsi que sur le sevrage cortisonique. Cette année, nous avons eu des informations supplémentaires concernant les effets au long cours du Benralizumab chez les patients asthmatiques sévères.
Le Benralizumab améliore significativement, au long cours (2 ans) et en vie réelle, le contrôle de l’asthme.
Le benralizumab a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des exacerbations sévères ainsi que sur le sevrage cortisonique 1,2,3 . XALOC-2 est une étude internationale (Allemagne, Belgique, Canada et Suisse) prospective en ouvert dont l’objectif principal était de déterminer chez les patients asthmatiques sévères traités les effets en vie réelle du benralizumab sur le contrôle de l’asthme et l’obtention de la rémission. Un total de 534 patients a été inclus dans l’étude. Les données de 152 d’entre eux ont été analysées concernant l’obtention à la 112e semaine de la rémission clinique à 3 critères (3-CR) définie ici par l’absence d’exacerbation sous traitement, l’absence de recours à la corticothérapie orale et un asthme contrôlé avec un score ACQ-6 <1,5. Ces mêmes critères ont été évalués avec un seuil plus strict d’ACQ-6 ≤ 0,75.
A la 112e semaine, 41 % des 152 patients sous benralizumab respectaient les critères 3-CR contre 42 % des 267 patients dont les données étaient disponibles à la 56e semaine. Ces proportions tombaient à 25 % à 56 semaines et 25 % à 112 semaines en utilisant la définition 3-CR avec ACQ-6 ≤ 0,75. Parmi ces 152 patients, 29 patients ayant reçu préalablement une autre biothérapie (absence de détails sur lesquelles) étaient identifiés. La proportion de patients atteignant les critères 3-CR (ACQ-6 < 1,5) était plus faible à 112 semaines dans cette sous-population en comparaison avec les 123 patients naïfs de biothérapie : 24,1 % vs 44,7 %.
Concernant le contrôle de l’asthme, le score médian de l’ACQ-6 était de 3,0 (IC95 2,2-3,8) à l’inclusion (n=516), diminuant à 1,2 (IC95 0,6-2,3) à la 56e semaine (n=363) et restant stable à 1,2 (0,5-2,2) à la 112e semaine (n=209). Une proportion importante de patients, 78,7 % à 56 semaines et 79 % à 112 semaines présentait une amélioration cliniquement significative de l’ACQ (MCID ≥ – 0,5) en comparaison avec l’inclusion. Enfin, à l’aide d’un modèle mixte linéaire à mesures répétées, les auteurs ont pu estimer les différentes trajectoires du score de l’ACQ-6 au cours du temps malgré les données manquantes. Ainsi, il a été observé que l’amélioration du score ACQ concernait la majorité des sous-groupes définis à l’inclusion (naïf ou non de biothérapie, exacerbation fréquente, corticothérapie orale d’entretien, rhinite chronique avec polypose nasosinusienne, FENO élevée, obésité) à l’exception des patients présentant une éosinophilie < 300/µL.
Comment prédire le maintien de la rémission au long cours chez les patients traités par Benralizumab ?
Les résultats d’une analyse post-hoc menée sur les essais SIROCCO, CALIMA et BORA nous ont été présentés concernant le maintien de la rémission au long cours 4 , 5. Les patients inclus dans cette analyse étaient ceux présentant un asthme sévère éosinophilique qui n’avait pas de corticothérapie orale au long cours. La rémission clinique des patients inclus dans SIROCCO et CALIMA a été évaluée toutes les 4 semaines pendant 48 à 56 semaines avant d’être inclus dans l’étude d’extension BORA et d’être réévaluée après 56 semaines supplémentaire. La rémission clinique était dans cette analyse définie par l’association d’un ACQ-6 < 1.5, l’absence d’exacerbation et l’absence de recours à la corticothérapie orale.
Un total de 636 patients provenant des études SIROCCO et CALIMA ayant été inclus secondairement dans BORA a été évalué concernant l’obtention de la rémission au cours du suivi. Parmi ceux-ci, 148 patients n’avaient jamais atteint les critères de rémission, 237 patients avaient moins de 3 visites où la rémission clinique était objectivée et 251 patients avaient au moins 3 visites où la rémission clinique était atteinte.
Dans l’étude d’extension BORA, 170 patients ayant participé aux études SIROCCO ou CALIMA répondaient aux critères de rémission clinique au terme des 56 semaines de l’étude d’extension. Parmi ces patients, 72.9 % avaient déjà répondu à ces critères sur au moins 3 visites réalisées durant l’année précédente (SIROCCO/CALIMA). Ces patients avaient significativement plus d’éosinophiles à l’inclusion initiale (SIROCCO/CALIMA) et une plus grande probabilité d’avoir un VEMS ≥ 65% de la valeur prédite.
Ces éléments suggèrent que la persistance de la rémission durant la première année de traitement est associée à une poursuite de la rémission durant la seconde année de traitement. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer la validité de cette hypothèse en condition de vie réelle et rechercher d’autres facteurs prédictifs.
D’après le poster : Biologics for asthma and allergic rhinitis: novel trial data Predicting long-term remission with benralizumab in severe eosinophilic asthma (SEA): Post-hoc analysis of SIROCCO, CALIMA, BORA Session poster : Remission/stability in airway diseases: how to achieve and what is next? Asthma control and clinical remission in severe eosinophilic asthma (SEA) after 2 years of benralizumab treatment: prospective real-world data from XALOC-2
