asthme

L’asthme fait partie des pathologies chroniques dont l’observance thérapeutique est parmi les plus faibles. Les biothérapies indiquées dans l’asthme sévère apparaissent a priori moins exposées à cette problématique que les traitements inhalés du fait de leur fréquence et de leur voie d’administration. Qu’en est-il en pratique ?

Une analyse rétrospective présentée par Justin Kwiatek (GSK Collegeville, États Unis) incluant les données de plus de 16 000 patients adolescents et adultes issus de la plateforme américaine Komodo, a retenu notre attention. Les patients étaient âgés de 12 ans ou plus et avaient initié une biothérapie entre le 1^er janvier 2016 et le 30 juin 2024 parmi le dupilumab (4 996 patients), l’omalizumab (3 731 patients), le benralizumab (3 586 patients), le mepolizumab (3 489 patients), le tezepelumab (434 patients) et le reslizumab (anti-IL5 non commercialisé en France ; 100 patients).

La consommation de biothérapie était estimée sur la base des données de dispensation pharmaceutique et d’administration, lorsqu’elles étaient disponibles. Les patients ont ainsi été catégorisés en 4 groupes :

• 63 % des patients étaient « persistants » : 1 injection non réalisée maximum et plus de 50% de réapprovisionnement à la pharmacie. Au sein de ce groupe, le pourcentage moyen de jours couverts par le traitement sur la période était de 90%. La « persistance » était de 72,2% pour le benralizumab, 69% pour le reslizumab, 68% pour le mepolizumab, 57,2% pour le dupilumab, 56,1% pour l’omalizumab et 54,8% pour le tezepelumab.
• 12 % étaient « partiellement non persistants » : au moins 2 injections consécutives non réalisées ou ≤ 50% de réapprovisionnement à la pharmacie, correspondant à 69% de jours couverts par le traitement.
• 3 % étaient « non persistants » : au moins 2 injections consécutives non réalisées et ≤ 50% ou moins de réapprovisionnement à la pharmacie soit 36% de jours couverts par le traitement. 
• 22% étaient considérés comme ayant arrêté le traitement avec au moins 3 injections consécutives non réalisées. Au sein de ce dernier groupe, le pourcentage moyen de jours couverts par le traitement était de 35%. Les pourcentages d’arrêt du traitement étaient respectivement de 13,9%, 18%, 20,2%, 23,3%, 29,6% et 33,2%. Les raisons associées à ces arrêts de traitement n’étaient pas disponibles.

Le taux d’exacerbation était significativement accru chez les patients qui n’étaient pas persistants (groupes 2, 3 et 4) par rapport au groupe 1, indépendamment des caractéristiques de la population à l’initiation (type de couverture médicale, âge, genre, taux annuel d’exacerbations notamment) (Rate ratio 1,18 ; intervalle de confiance à 95% : 1,12–1,24). Il n’était néanmoins pas possible de savoir si ces exacerbations étaient la cause ou la conséquence de la moindre persistance.

A l’heure où nous fixons des objectifs de rémission de l’asthme sous traitement par biothérapie, cette étude rappelle l’importance de questionner l’observance avant de conclure à un échec thérapeutique en cas de persistance des exacerbations.

Laurie Pahus, Aix Marseille Université, APHM – Centre d’investigations cliniques CIC 1409, Hôpital Nord Chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France

D’après Kwiatek J et al. Real-world persistence to biologic therapies and its impact on outcomes in patients with Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A7147.

Même si l’inflammation de type 2 prédomine dans l’asthme, d’autres types d’inflammation, regroupés sous l’appellation « inflammation de type non-2 » – telles que l’inflammation neutrophilique (de type 1) ou celle liée aux mécanismes auto-immuns – ont été décrits et peuvent sous-tendre certaines formes d’asthme. Longtemps considérés comme mutuellement exclusifs, ces différents endotypes inflammatoires peuvent coexister chez un même patient. Un symposium spécifiquement dédié à ce sujet s’est tenu lors du Congrès de l’ATS ce mardi 20 mai 2025.

Annette Hastie (Winston-Salem, Etats-Unis) et Mario Castro (Kansas, Etats-Unis) estiment que la coexistence d’une inflammation éosinophilique (de type 2) et d’une inflammation neutrophilique (de type 1) constitue un phénotype particulier d’asthme, associé à une sévérité accrue et à une dégradation plus rapide de la fonction respiratoire. En effet, les patients présentant une élévation concomitante des éosinophiles et des neutrophiles dans les voies respiratoires tendent à développer une hyperréactivité bronchique plus marquée, des exacerbations plus fréquentes et un déclin plus rapide de leur fonction respiratoire. Ces auteurs soulignent que l’interaction entre les voies T2, traditionnellement impliquées dans l’asthme allergique via des médiateurs tels que l’IL‑4, l’IL‑5 et l’IL‑13, et les voies T1, associées à une réponse inflammatoire neutrophilique, médiée par l’IFN‑γ, ne se contente pas d’agir de manière additive. Au contraire, la synergie entre ces deux types d’inflammation pourrait engendrer des altérations plus complexes et plus importantes de la fonction respiratoire. Ce constat souligne la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant simultanément plusieurs voies inflammatoires.

Manali Mukherjee (Hamilton, Canada) a exploré l’impact de l’auto-immunité sur l’asthme, démontrant que l’inflammation auto-immune peut coexister avec l’inflammation de type 2, réduisant ainsi les traitements classiques. Cette interaction pourrait expliquer pourquoi certains patients répondent mal aux thérapies ciblant exclusivement l’inflammation de type 2. Face à cette complexité, des approches alternatives sont envisagées, notamment l’utilisation de traitements immunosuppresseurs qui ont montré des résultats prometteurs chez certains patients. Toutefois, ces traitements nécessitent encore des études approfondies pour mieux évaluer leur efficacité et leurs effets secondaires.

Max Siebold (Denver, Etats Unis) rappelle que les réponses immunitaires de type 1, souvent déclenchées par des infections virales, peuvent influencer la réponse aux corticostéroïdes dans l’asthme. La présence simultanée d’une inflammation T2 (allergique/éosinophilique) et d’une inflammation T1 (induite par les virus) complique les stratégies thérapeutiques, rendant les traitements classiques, tels que la corticothérapie, moins efficaces.

Enfin Marc Gauthier (Pittsburgh, Etats-Unis) met en lumière les différences entre l’inflammation T2 et l’inflammation T1, cette dernière étant largement médiée par l’IFN‑γ et d’autres signaux issus des lymphocytes T. Alors que l’inflammation T2 favorise les réactions allergiques classiques conduisant à une bronchoconstriction et à une hyperréactivité bronchique (et est généralement sensible aux corticostéroïdes), l’inflammation T1 semble impliquée dans la cortico-résistance et le remodelage bronchique. En résumé, les intervenants ont souligné la possibilité de coexistence et d’interaction entre les réponses inflammatoires T1 et T2 dans l’asthme sévère, créant ainsi un endotype plus complexe de la maladie. Ce constat suggère qu’un ciblage exclusif de l’inflammation T2 pourrait s’avérer insuffisant. L’identification des patients susceptibles de bénéficier de traitements ciblant simultanément les différentes voies inflammatoires représente probablement l’un des prochains défis thérapeutiques majeurs dans l’asthme.

Anh Tuan Dinh-Xuan, Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris

D’après la session C86 « How novel inflammatory interactions in asthma contribute to disease and severity »

Les données de registres complètent souvent utilement les résultats d’essais cliniques puisqu’elles permettent d’analyser des données de vie réelle sur de très grands effectifs. Ceci est particulièrement vrai dans l’asthme sévère. Des résultats intéressants ont été présentés vis-à-vis de l’impact de l’initiation d’une biothérapie sur les effets secondaires liés aux corticoïdes oraux

L’un des objectifs de l’initiation d’une biothérapie dans l’asthme sévère est d’aboutir à une réduction voire, idéalement, à un sevrage en corticoïdes oraux puisque l’on connaît bien les effets secondaires très délétères des corticoïdes administrés au long cours. A partir des données provenant de deux registres, l’International Severe Asthma Registry regroupant 16 pays et l’Optimum Patient Care Research Database concernant uniquement le Royaume-Uni, les auteurs ont comparé l’existence d’un grand nombre d’effets indésirables classiquement associés aux corticoïdes oraux (cataracte, glaucome, diabète, ostéoporose…) entre 5 633 patients ayant initié une biothérapie et 36 845 patients asthmatiques sévères sans biothérapie.

Globalement, le risque de développer un effet indésirable était significativement plus faible chez les patients ayant débuté une biothérapie (HR=0,82 [0,72-0,93]; p=0,002). Cette réduction de risque était surtout liée à un moindre risque de diabète (HR=0,62 [0,45-0,87] ; p=0,006), d’événements cardiovasculaires (HR=0,65 [0,44-0,97] ; p=0,034) et d’anxiété/dépression (HR=0,68 [0,55-0,85] ; p=0,001). De manière plus surprenante, il n’a pas été détecté de différence de risque pour l’ostéoporose, l’apnée du sommeil, le glaucome, la cataracte ou la pneumonie.

Cette analyse comportant un très grand nombre de patients est la première à montrer que les asthmatiques sévères chez qui l’on débute une biothérapie ont un moindre risque de développer un effet indésirable classiquement associé aux corticoïdes oraux, et en particulier le diabète, par rapport à ceux qui n’ont pas de biothérapie. De quoi alimenter le débat sur le coût élevé lié à ces traitements innovants, à bien mettre en balance avec les économies réalisées par la réduction de nombreux événements ultérieurs.

François-Xavier Blanc, Université de Nantes ; CHU de Nantes, l’institut du thorax, Hôpital G. et R. Laennec, Service de Pneumologie ; INSERM UMR 1087, CNRS UMR 6291, Nantes

D’après Price D.B. et al. Impact of biologic initiation on new-onset of corticosteroid-related adverse effects in patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5552 (session C33).

L’absence de recours aux corticostéroïdes est un critère clé de la rémission clinique de l’asthme attendue sous biothérapie. Jusqu’à aujourd’hui, la capacité du tezepelumab à diminuer le recours aux corticoïdes oraux restait incertaine car l’étude SOURCE (randomisée, en double aveugle contre placebo) n’avait pas atteint son critère de jugement principal ¹. Néanmoins, des analyses en sous-groupes suggéraient qu’il pourrait exister un phénotype répondeur associé à un taux d’éosinophiles sanguins supérieur ou égal à 150/mm³.

Les résultats de l’étude WAYFINDER, présentés ce matin par David J Jackson (Londres – Royaume-Uni) apportent des éléments additionnels.

WAYFINDER est une étude de phase 3b, en ouvert à bras unique évaluant, à nouveau, la capacité du tezepelumab (par voie sous cutanée à une posologie de 210 mg toutes les 4 semaines) à diminuer le recours aux corticoïdes oraux. Deux co-critères de jugement principaux étaient évalués aux semaines 28 et 52 :

-la proportion de participants ayant pu, sans perte de contrôle, réduire leur dose quotidienne à 5mg ou moins

-la proportion de patients qui, dans les mêmes conditions de contrôle des symptômes et sous couvert d’une fonction surrénalienne préservée étaient sevrés de corticoïdes oraux.

Les patients asthmatiques sévères étaient éligibles à intégrer l’étude s’ils étaient traités par une association ICS/LABA à forte dose depuis plus de 6 mois et un traitement par corticoïdes oraux à une dose comprise entre 5 et 40mg de prednisone ou équivalent depuis plus de 3 mois. Ils devaient avoir présenté au moins une exacerbation dans l’année précédant leur inclusion.

298 patients ont été inclus (soit deux fois plus que dans l’étude SOURCE). Ils ont en moyenne 54 ans (+/- 12 ans), sont majoritairement des femmes (69%), de profil exacerbateur (1,8 +/- 1,5 au cours des 12 derniers mois) et reçoivent en moyenne 10,8 mg d’équivalent prednisone par jour. Majoritairement, ils correspondent au phénotype précédemment identifié comme « répondeur » : 344 éosinophiles/mm³ en moyenne (dont 71,1 %≥ ³ 150/mm³); FeNO moyenne de 39,4 ppb en moyenne (dont 55%≥ ³ 25ppb). 59% sont décrit comme atopiques sur la base d’IgE spécifiques positives en immunofluorescence. Leur score ACQ-6 est de 2,64 (+/- 0,94).

A l’exception d’une éosinophilie supérieure et d’une atopie plus fréquente, ces caractéristiques sont proches de celles retrouvées dans la population incluse dans l’étude SOURCE (cf table 1 ci-dessous).

Au sein de cette population, près de 90% des patients ont pu atteindre une dose journalière ≤ 5mg dont 89% dès la semaine 28 (+1% à la semaine 52). Une proportion importante de patients a pu être sevrée au cours de l’étude (32,2% à la semaine 28 et 50,3% à la semaine 52). L’analyse en sous-groupes suggère une tendance à un bénéfice accru lorsque l’éosinophilie ou la FeNO augmentent et chez les patients atopiques sans toutefois atteindre une significativité statistique.

Les critères de jugement secondaires sont statistiquement et cliniquement significatifs à la semaine 52 :  diminution du taux annualisé d’exacerbations, amélioration du contrôle selon le score ACQ6 et amélioration de la qualité de vie selon le SGRQ. Le VEMS est stable. 

Ainsi, sur une large population de patients asthmatiques sévères présentant des biomarqueurs d’atopie et d’inflammation T2 relativement élevés, le bénéfice du tezepelumab à visée d’épargne cortisonique semble se confirmer.

Gardons néanmoins à l’esprit que la taille de l’effet réelle est difficile à évaluer car il s’agit d’une étude non contrôlée or l’effet placebo est habituellement important dans l’évaluation des biothérapies dans cette population, particulièrement au cours de l’étude SOURCE.

Table 1. Caractéristiques des populations à l’inclusion dans les études WAYFINDER et SOURCE

Laurie Pahus, Aix Marseille Université, APHM – Centre d’investigations cliniques CIC 1409, Hôpital Nord Chemin des Bourrely, 13015 Marseille

D’après Jackson DJ et al. Tezepelumab Reduces and Eliminates OCS Use in OCS-Dependent Patients With Severe Asthma: Primary Results From the Phase 3b WAYFINDER Study [abstract]. Am J Respir Crit Care Med2025;211:A5231.

Les essais cliniques pré-AMM incluent des populations très homogènes parfois éloignées de la population cible des thérapies développées. Après commercialisation, il convient de s’assurer de la possibilité d’extrapoler les résultats obtenus au cours des essais cliniques aux populations exclues, en vraie vie.
L’étude PASSAGE s’intéresse aux populations traditionnellement exclues ou sous-représentées dans les essais cliniques d’asthme sévère notamment les fumeurs actifs ou sevré avec un tabagisme à 10 paquets-année ou plus et les patients avec un diagnostic associé de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée.

Njira Lucia Lugogo (Michigan, Etats-Unis) a présenté une analyse intermédiaire d’une étude multicentrique de phase IV, incluant 208 patients atteints d’asthme sévère traités par des corticoïdes inhalés à moyenne ou forte dose, associés à une seconde molécule depuis au moins 12 mois et ayant présenté ou moins 2 exacerbations dans l’année précédant leur inclusion. Elle évalue l’effet du tezepelumab à la posologie de 210mg sous cutané toutes les 4 semaines sur le taux annuel d’exacerbation, avec un seul bras en ouvert.

Aucun critère d’inclusion relatif à l’éosinophilie sanguine ou autre marqueur inflammatoire n’est requis mais les patients sont stratifiés sur l’éosinophilie sanguine (supérieure ou inférieure à 300/mm3) et l’atopie (définie par la sensibilisation à un allergène per annuel). Parmi les patients inclus, 29.8% sont fumeurs ou anciens fumeurs à plus de 10 PA et 13% ont un diagnostic de BPCO légère à modérée.

Les résultats retrouvent une diminution du taux annualisé d’exacerbations de 76% par rapport à l’année précédant l’initiation du tezepelumab, pour l’ensemble de la population. Concernant les patients atteints de BPCO, une diminution de 66% des exacerbations est observée. Cette diminution est de 71% pour les patients fumeurs actifs ou sevrés. De même, le tezepelumab est efficace dans le groupe des patients avec une éosinophilie inférieure à 300/mm3, qu’ils soient atopiques ou non (réduction des exacerbations de 62% et 79%, respectivement). Le bénéfice semble plus marqué en cas d’éosinophilie supérieure à 300/mm3, qu’ils soient atopiques ou non (réduction des exacerbations de 82 % et 81%, respectivement).

Aucun signal de tolérance nouveau n’a été détecté.

Ces résultats, bien que limités par l’absence de groupe contrôle, éclairent sur une des zones grises de la pratique clinique suggérant que les patients asthmatiques sévères exacerbateurs peuvent bénéficier du tezepelumab indépendamment de leur statut tabagique, de leur éosinophilie sanguine ; y compris lorsqu’il existe un diagnostic associé de BPCO légère à modérée. 

L’étude est toujours en cours, les résultats définitifs sont attendus pour l’année 2026.

Laurie Pahus, Aix Marseille Université, APHM – Centre d’investigations cliniques CIC 1409, Hôpital Nord Chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France

D’après Lugogo NL et al. Improvements in asthma exacerbations, lung function, asthma control and health-related quality of life after tezepelumab initiation in patients with severe asthma: interim results from the US phase 4 PASSAGE study.  Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5024. 

L’inflammation de type 2 est l’endotype prédominant de l’asthme. Elle est également présente dans d’autres maladies extrapulmonaires ainsi que dans la BPCO. La FeNO et l’éosinophilie sont les deux principaux biomarqueurs de cette inflammation.

Bien qu’ils soient souvent mesurés ensemble, leur dosage combiné reste peu systématique, principalement en raison de l’indisponibilité de la FeNO dans de nombreux centres. Par ailleurs, il semblerait que la sensibilité et la spécificité de la FeNO soient inférieures à celles de l’éosinophilie chez les asthmatiques traités par des anticorps monoclonaux anti-IL-5. De plus, bien qu’une corrélation entre ces deux biomarqueurs existe, celle-ci reste imparfaite, certains patients présentant une élévation d’un seul des deux biomarqueurs. Deux études ont apporté des preuves convaincantes en faveur de l’utilisation conjointe de ces deux biomarqueurs dans la détection de l’asthme dans une population générale et la prédiction des exacerbations chez des patients porteurs d’un asthme modéré à sévère. L’étude ORACLE2 (OxfoRd Asthma attaCk risk scaLE) analyse les résultats de 6 513 asthmatiques traités par placebo issus de 23 essais cliniques randomisés et contrôlés (1, 2). En examinant les 4 615 crises d’asthme survenues au cours de ces essais, les auteurs ont mis en évidence un risque accru de crises d’asthme associé à une augmentation des valeurs de l’éosinophilie (rapport de taux [RR] = 1,48, IC 95% : 1,30–1,68) et de la FeNO (RR = 1,44, IC 95% : 1,26–1,65). La combinaison de ces deux biomarqueurs offrait une valeur prédictive supérieure à celle de chacun pris individuellement. ¹, ². Parmi les autres facteurs prédictifs significatifs, figuraient les antécédents de crises d’asthme (RR : 1,94, IC 95% : 1,61–2,32), la gravité de la maladie (sévère versus modérée) (RR : 1,57, IC 95 % : 1,22–2,03), une diminution du VEMS en pourcentage des valeurs prédites (RR : 1,11 par baisse de 10 %, IC 95 % : 1,08–1,15) et des scores ACQ-5 plus élevés (RR : 1,10 par augmentation de 0,5 point, IC 95 % : 1,07–1,13). Les auteurs de la deuxième étude ont analysé les données de 18 319 personnes du registre de la « National Health and Nutrition Examination Survey » (NHANES) afin de déterminer s’il existait une relation entre des valeurs élevées de FeNO et/ou une éosinophilie supérieure à 150 cellules/μL et la prévalence de l’asthme (3). Une éosinophilie modérément élevée (150-300/μL) était associée à une probabilité 1,3 à 3,2 fois plus élevée de développer un asthme, en fonction des niveaux de FeNO, indépendamment du sexe. Une augmentation de la prévalence de l’asthme a été également observée avec des valeurs accrues de FeNO dans chaque stratum d’éosinophilie. Les personnes présentant des valeurs très élevées d’éosinophilie et de FeNO avaient une probabilité 3,7 fois plus élevée de développer un asthme chez les femmes et 7,1 fois plus élevée chez les hommes ³. Ces deux études, portant sur près de 25 000 personnes, confirment que la mesure combinée de l’éosinophilie et de la FeNO apporte une valeur additive tant dans le diagnostic de l’asthme que dans la prédiction de ses exacerbations. L’intégration de ces biomarqueurs mesurés ensemble dans l’évaluation clinique de routine pourrait améliorer la gestion personnalisée de l’asthme.

Anh Tuan Dinh-Xuan, Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris