asthme

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

L’ERS a été l’occasion de présenter les premiers résultats de l’étude de phase II LIBERTY ABPA AIRED (NCT04442269) sur les effets du dupilumab sur la fonction respiratoire des patients souffrant d’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA).

L’Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) est une maladie pulmonaire rare caractérisée par une réponse immunitaire complexe de type 2 dirigée spécifiquement à l’encontre du champignon du genre Aspergillus et plus particulièrement d’Aspergillus fumigatus. Le principal objectif de la prise en charge de l’ABPA est de contrôler la maladie et de réduire la survenue des exacerbations de la maladie (Plan National de Diagnostic et de Soins 2021). La prise en charge au long cours repose en particulier sur l’utilisation de la corticothérapie orale d’une part et sur les antifongiques d’autre part.

La conduite à tenir suggérée pour les patients résistants à ces traitements ou pour lesquels ces traitements de première intention ne peuvent pas être utilisés (effets secondaires) évolue depuis l’arrivée des biothérapies dans l’asthme sévère. Les derniers avis d’expert (méthode DELPHI) ISHAM-ABPA 2024 publiés dans l’European Respiratory Journal suggèrent l’adjonction d’une biothérapie aux traitements de fond à visée de réduction des exacerbations et d’épargne cortisonique mais avec un faible niveau de preuve faute d’études robustes sur le sujet.

Nous avons eu l’occasion durant le congrès de voir les premiers résultats de l’étude de phase II LIBERTY ABPA AIRED (NCT04442269) qui apporte des données intéressantes et pertinentes sur le sujet.

Le dupilumab améliore significativement la fonction respiratoire des patients souffrant d’ABPA.

L’objectif principal de l’essai LIBERTY ABPA AIRED était d’évaluer les effets du dupilumab sur la fonction respiratoire des patients souffrant d’ABPA. Etaient inclus dans l’étude les patients de plus de 12 ans avec un asthme non contrôlé (≥ 1 exacerbation sévère l’année précédente ou corticothérapie orale au long cours à faible dose) respectant les critères diagnostiques de l’ABPA selon ISHAM 2013. Les patients inclus étaient randomisés dans 2 groupes selon un ratio 1/1 : dupilumab 300 mg ou placebo s.c. toutes les 2 semaines. Le critère principal de jugement était le changement du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à l’inclusion à la 24^e semaine.

Un total de 62 adultes avec asthme et ABPA ont été randomisés : 35 ont reçu le dupilumab et 27 le placebo. Une amélioration statistiquement significative du VEMS a été observée à la 24^e semaine sous dupilumab par rapport au placebo (+ 201 mL IC95 77–326 mL, p = 0,002). Il est à noter que cet effet était observé dès la 2^e semaine et se maintenait jusqu’à la 52^e semaine (+ 259 mL IC95 140-380 mL, p < 0,001).

Effets intéressants sur le plan de la qualité de vie, de la réduction de la corticothérapie et de la réponse IgE.

Concernant les critères secondaires de jugement, la puissance statistique de l’étude n’a pas été suffisante pour démontrer une réduction significative du taux annualisé d’exacerbation sévère (p = 0,0627) bien qu’une tendance intéressante ait été observée (-57%) avec un taux de 0,695 / an (IC95 0,35-1,36) dans le groupe dupilumab contre 1,551 / an dans le groupe placebo (IC95 0,75-3,22). En revanche, une amélioration significative et cliniquement pertinente du score total du Questionnaire de Saint-Georges était observée dans le groupe dupilumab en comparaison avec le placebo : – 16 points (IC95 -25,63 ; -6,39) pour une différence minimale cliniquement significative de -4 points. Parallèlement, une proportion significativement supérieure (p < 0,01) de patients sous dupilumab réduisait de plus de 50% la posologie de leur corticothérapie orale d’entretien (12/14 patients vs 2/7) voire la stoppait complètement (10/14 patients vs 1/7, p < 0,05).

Sur le plan mécanistique, nous avons eu l’occasion de voir des données intéressantes sur le plan immunologique. En effet, le dupilumab réduisait significativement en comparaison avec le placebo la concentration d’IgE totales (- 55,5% ; p < 0,0001 ; IC95 -68,9 ; -42,6) ainsi que celle des IgE spécifiques anti-Aspergillus fumigatus (- 48 % ; p < 0,0001 ; IC95 – 67,9 ; – 28,9). Ces éléments suggèrent un impact effectif du dupilumab sur les mécanismes immunologiques de la maladie.

La tolérance du dupilumab dans ce contexte d’asthme associé à une ABPA était bonne, comparable avec les données disponibles dans l’asthme sévère.

D’après la session : Cutting-edge trial data on biologics for airway diseases: asthma, COPD, chronic rhinosinusitis with nasal polyps and chronic cough Dupilumab efficacy in patients with asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

Le traitement de la polypose naso-sinusienne sévère reste difficile malgré les traitements par corticoïdes et la chirurgie, surtout en présence d’une maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine (AERD, syndrome de Widal). L’essai de phase 3 WAYPOINT montre que le blocage de la voie TSLP par le tezepelumab améliore significativement les symptômes et réduit les recours thérapeutiques, avec des résultats comparables chez les patients avec ou sans AERD ¹

Waypoint en sous-groupe

La polypose naso-sinusienne (PNS) sévère entraîne une congestion nasale persistante et une perte d’odorat, avec un retentissement majeur sur la qualité de vie. Elle est fréquemment associée à l’asthme et, chez environ un quart des patients, à une AERD, qui aggrave la sévérité et complique la prise en charge. L’étude WAYPOINT a évalué le tezepelumab, anticorps monoclonal ciblant la cytokine TSLP. Quatre cent huitadultes atteints de PNS sévère non contrôlée ont été randomisés pour recevoir tezepelumab ou placebo pendant 52 semaines. Parmi eux, 71 présentaient une AERD et 337 n’en présentaient pas. Les patients avec AERD étaient légèrement plus jeunes (48,2 ans contre 50,1 ans) et plus souvent des femmes (45 % contre 33 %). Les scores initiaux montraient une atteinte sévère et comparable, avec un score moyen de polypes à 6,1, un score de congestion à 2,6, un SNOT-22 de 74,7 avec AERD contre 67,4 sans, et un score scannographique de Lund-Mackay de 20,1 contre 18,4.

Amélioration des symptômes et réduction des recours thérapeutiques

À 52 semaines, le tezepelumab a réduit significativement le score endoscopique des polypes d’environ 2 points de plus que le placebo, aussi bien chez les patients avec AERD (–2,01 ; p < 0,0001) que chez ceux sans (–2,09 ; p < 0,0001). La congestion nasale s’est améliorée de façon comparable (–1,14 avec AERD et –1,02 sans ; p < 0,0001), tout comme la perte d’odorat (–1,09 et –0,99 ; p < 0,0001). Le score SNOT-22 a diminué d’environ 27 points dans les deux groupes, avec des améliorations significativement supérieures au placebo. Le scanner a confirmé une réduction significative de l’atteinte sinusienne, avec une baisse du score de Lund-Mackay de 7,0 points avec AERD et de 5,4 sans. Enfin, le score total des symptômes a diminué de 7,7 et 6,8 points respectivement, toujours significativement par rapport au placebo.

Chez les patients avec AERD, 1/34 (2,9 %) patient traité par tezepelumab a eu besoin d’une chirurgie et/ou d’une corticothérapie systémique, contre 11/ 37 (31,7 %) sous placebo. Sans AERD, les événements sont survenus chez 5 /169 (6,8 %) sous tezepelumab, contre 51/168 (31,4 %) sous placebo.

Conclusion

Le tezepelumab a montré une efficacité dans la polypose naso-sinusienne sévère, indépendamment de la présence d’une AERD. La question reste ouverte quant à l’influence de l’asthme sur la réponse au traitement. Des essais randomisés comparant polypose isolée et polypose associée à l’asthme seraient utiles pour mieux cibler les indications cliniques.

D’après le poster ID 5663 Efficacy of tezepelumab in adults with severe, uncontrolled chronic rhinosinusitis with nasal polyps and comorbid NSAID-exacerbated respiratory disease (WAYPOINT)

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

L’étude SHARP est la plus grande analyse en vie réelle évaluant l’efficacité des thérapies biologiques chez des patients atteints d’asthme sévère selon leur statut tabagique. Les résultats montrent une amélioration significative du contrôle de l’asthme, des exacerbations, de la qualité de vie et de la fonction respiratoire, quel que soit l’historique tabagique.

Une étude en vie réelle à grande échelle

L’étude SHARP s’est déroulée en deux volets. La première partie était une étude observationnelle, rétrospective utilisant les données de 16 registres européens de l’asthme sévère. Les patients inclus étaient des adultes atteints d’asthme sévère, ayant initié un traitement biologique (omalizumab, benralizumab, mepolizumab ou dupilumab) et disposant d’un suivi d’au moins un an.

La deuxième partie de l’étude consistait en une enquête prospective, réalisée en mai 2024 auprès de cliniciens européens impliqués dans les registres SHARP.

Des bénéfices cliniques dans tous les groupes

Au total, 3769 patients ont été inclus. Les groupes étaient globalement similaires, avec toutefois un âge légèrement plus jeune et un FeNO plus bas chez les fumeurs actifs.

 
Après un an de traitement, les non-fumeurs (N=2282) présentent une amélioration du contrôle de l’asthme de +219 %, une réduction des exacerbations de -69 %, un gain de qualité de vie (AQLQ) de +20 % et une hausse du VEMS de +7,5 %. Les ex-fumeurs, qu’ils aient une exposition inférieure (N=505) ou supérieure à 10 paquets-année (N=766), obtiennent des résultats très proches sur ces quatre paramètres. Chez les fumeurs actifs (N=136, seulement), l’efficacité est notable avec +200 % de contrôle, -61 % d’exacerbations, +4,2 % de VEMS et surtout une progression marquée de l’AQLQ (+118 %), permettant de rejoindre le niveau des autres groupes malgré une qualité de vie initialement plus basse.

Des réticences persistantes chez les cliniciens

L’enquête parallèle menée auprès des cliniciens a montré que 13 % d’entre eux se déclaraient réticents à prescrire un biologique à un patient fumeur actif, principalement en raison d’une perception de moindre efficacité liée au tabagisme.

Conclusion

Cette étude suggère que les patients atteints d’asthme sévère répondent de manière comparable aux biologiques, indépendamment de leur statut tabagique. La sous-prescription observée chez les fumeurs semble davantage liée aux représentations cliniques qu’à une inefficacité réelle. Les auteurs rappellent toutefois la nature rétrospective de l’étude et l’absence de comparabilité directe entre les différentes molécules.

D’après la session D 179Severe asthma: from the underlying mechanism to clinical remission Session TagsClinical Translational, presentation Evidence of efficacy of biologics in smokers with severe asthma in the SHARP CRC registry Jérémy Charriot (France)

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

Une revue de la littérature suggère que l’efficacité des biothérapies dans l’asthme et la BPCO varie selon les régions du monde, avec un effet placebo marqué en Europe de l’Est et des réponses plus fortes en Asie-Pacifique.

L’arrivée du depemokib a mis en evidence des disparités de réponses aux biotherapies selon les régions du monde

Les études SWIFT-1/2 ¹, évaluant le dépémokimab, premier anticorps anti–IL-5 à administration semestrielle, ont illustré cette hétérogénéité de réponse selon les régions du monde. La réduction des exacerbations atteignait 54 % au global, 24 % en Europe centrale et de l’Est, contre 65 % en Europe de l’Ouest et en Asie-Pacifique. Dans certaines régions, il semble qu’un fort effet placebo a contribué à réduire l’efficacité apparente du traitement.

Une revue systématique de la littérature

Pour approfondir ces observations, une revue systématique a été menée selon un protocole prédéfini. Les bases MEDLINE, Embase et EBM Reviews, ainsi que les grands congrès internationaux (2019–2024), ont été explorés. Sur plus de 1 500 références examinées, neuf publications ont été retenues : sept en asthme et deux en BPCO. Parmi elles figuraient cinq essais en asthme portant sur le benralizumab, le reslizumab, le tezepelumab et le dépémokimab, ainsi que deux essais en BPCO évaluant le dupilumab. Toutes rapportaient des données d’exacerbations stratifiées par région géographique.

Analyse des tendances régionales

Dans l’asthme sévère, avec le benralizumab ², les études SIROCCO et CALIMA rapportaient une réduction des exacerbations de 82% en Asie Pacifique, 67 % en Europe de l’Ouest, 37% en Amerique du Nord et seulement 12 % en Europe centrale et de l’Est. L’étude NAVIGATOR ³sur le tezepelumab montrait des réductions de 59 % en Europe de l’Ouest, 67 % en Asie-Pacifique et 61% en Amerique du Nord contre 7 % en Europe centrale.

Dans la BPCO, les essais de phase III BOREAS ⁴et NOTUS ⁵, les variations régionales semblaient moins marquées que dans l’asthme, même si une tendance à une moindre efficacité en Europe était observée.

Dans l’ensemble, l’Europe centrale et de l’Est se distingue par une efficacité réduite des biothérapies, expliquée par un taux d’exacerbations sous placebo particulièrement bas, qui diminue l’écart avec les traitements actifs. À l’inverse, l’Asie-Pacifique présente des réponses parmi les plus fortes. Dans la BPCO, les différences régionales sont plus limitées, mais la tendance reste à une moindre efficacité en Europe.

Et l’avenir ?

Ces résultats soulignent l’importance de prendre en compte la dimension géographique dans l’interprétation des essais cliniques internationaux et dans l’élaboration des recommandations thérapeutiques. Ils ouvrent la voie à des stratégies plus personnalisées, tenant compte non seulement des biomarqueurs biologiques, mais aussi des spécificités régionales et organisationnelles des systèmes de santé.

D’après le poster ID 2470 Geographic variation in outcomes in RCTs of biologic therapies in patients with asthma or COPD: A systematic literature review

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

G. Brusselle a présenté les résultats de l’analyse post hoc de l’étude WAYFINDER sur le sevrage de la corticothérapie orale (CSO) dans l’asthme sévère corticodépendant avec le tezepelumab.

Dans l’essai SOURCE, randomisé, contrôlé versus placebo et mené sur 52 semaines, le tezepelumab – anticorps monoclonal dirigé contre la TSLP (thymic stromal lymphopoietin) – n’avait pas atteint son critère de réduction des CSO dans l’asthme corticodépendant ¹.
L’étude WAYFINDER, de phase 3b, a réévalué cette question dans un essai ouvert, à bras unique, sans comparateur placebo.

Méthodes :

WAYFINDER a inclus 297 adultes asthmatiques sévères (âge moyen : 54 ans ; 69 % de femmes), sous corticothérapie orale quotidienne (dose moyenne : 10,8 mg/jour). La médiane d’éosinophiles sanguins était de 240 cellules/µL, avec 42 % de patients ≥ 300/µL, et 59 % présentaient un test allergologique positif pour au moins un allergène.
Tous les participants ont reçu du tezepelumab (210 mg toutes les 4 semaines, pendant 52 semaines). Les deux critères étaient la proportion de patients réduisant leur dose de CSO à ≤ 5 mg/jour, et celle des patients parvenant à un arrêt complet, sans perte de contrôle de l’asthme. Une analyse post hoc a stratifié les résultats selon le statut allergique et le taux d’éosinophiles sanguins (< 300 vs ≥ 300/µL).

Une réduction des CSO dans chaque  sous groupe

Après un an de traitement, une large majorité de patients a pu réduire leur corticothérapie orale à ≤ 5 mg/jour : 89,4 % chez les allergiques avec éosinophiles ≥ 300/µL (n=66), 79,3 % chez les non-allergiques avec éosinophiles ≥ 300 ( n=58), 81,8 % chez les allergiques avec éosinophiles < 300 (n=110), et 69,8 % chez les non-allergiques avec éosinophiles < 300 (n=63).
Concernant l’arrêt complet des CSO, 62,1 % des patients allergiques avec éosinophiles ≥ 300/µL ont pu sevrer totalement leur traitement, contre 53,4 % des non-allergiques avec éosinophiles ≥ 300, 50,0 % des allergiques avec éosinophiles < 300, et 36,5 % des non-allergiques avec éosinophiles < 300.
Le bénéfice apparaissait donc maximal chez les patients présentant un phénotype à la fois allergique et éosinophilique, qui combinaient les meilleurs taux de réduction et de sevrage complet.

Conclusion

Les analyses post hoc de l’étude WAYFINDER suggèrent que le tezepelumab peut permettre une réduction, voire un sevrage complet, des CSO chez les patients asthmatiques sévères, en particulier dans le phénotype allergique et éosinophilique. Néanmoins, cette étude repose sur un design ouvert, à bras unique, ce qui  doit être pris en considération.

D’après le poster ID 2485 OCS reduction with tezepelumab in OCS-dependent patients with severe allergic, eosinophilic asthma in WAYFINDER

La polypose nasale sévère est fréquemment associée à un asthme, dans un contexte dominé par l’inflammation de type 2. Deux biothérapies, dupilumab et omalizumab, étaient disponibles, mais aucune comparaison directe n’avait été menée avant l’essai EVEREST.

Une étude inédite

La rhinosinusite chronique avec polypes nasaux entraîne perte de l’odorat, congestion nasale et altération majeure de la qualité de vie. Jusqu’à 67 % des patients présentent un asthme associé, aggravant la sévérité et le recours à la corticothérapie.

L’essai EVEREST (phase 4, randomisé, multicentrique, double aveugle) a inclus 360 adultes présentant un score de polypose élevé et un asthme insuffisamment contrôlé. Pendant 24 semaines, ils ont reçu soit du dupilumab toutes les deux semaines, soit de l’omalizumab selon le schéma autorisé, en association à une corticothérapie nasale. Les critères principaux étaient l’évolution du score de polypose et de la fonction olfactive.

Round 1: avantage au dupilumab

Parmi les 181 patients sous dupilumab et les 179 sous omalizumab, les caractéristiques de base étaient comparables (âge moyen 52 ans, 59 % d’hommes, 80 % opérés auparavant).

Le score de polypose nasale diminuait dans les deux groupes, mais davantage avec le dupilumab (–2,65 vs –1,05). L’amélioration de l’odorat (différence entres les deux biothérapies de 8,0 points) était également plus marquée, avec un effet visible dès la semaine 4. Le dupilumab montrait aussi une supériorité sur la congestion nasale (–0,58) et la perte d’odorat (–0,81).

Concernant l’asthme, les résultats à 24 semaines étaient meilleurs avec le dupilumab en comparaison avec l’omalizumab : VEMS pré-bronchodilatateur (+0,15), score ACQ-7 (–0,48) et qualité de vie AQLQ (+0,56). Là encore, les différences apparaissaient dès la semaine 4.

La tolérance était comparable, avec des effets indésirables le plus souvent bénins (céphalées, rhinopharyngite, toux) et aucun décès.

Et les perspectives ?

Cette première comparaison directe soulève cependant des questions : rôle du phénotype d’asthme, moment de son apparition, poids de l’asthme allergique ?

EVEREST restera-t-il une exception ou inaugure-t-il une série d’essais comparatifs “head to head” appelés à redéfinir la place des biothérapies ?

Camille Rolland-Debord, service de pneumologie, CHU Clermont-Ferrand.

D’après la communication Efficacy and Safety of Dupilumab (DUP) vs Omalizumab (OMA) in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps (CRSwNP) with Asthma (EVEREST study) Enrico Marco Heffler (Italy)